综述：多囊卵巢综合征与妇科癌症中的循环潜在生物标志物：系统综述和荟萃分析的诊断见解

《Journal of Ovarian Research》：Circulating potential biomarkers in polycystic ovary syndrome and gynecologic cancers: Diagnostic insights from a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了循环非编码RNA（ncRNA）作为液体活检生物标志物在多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC）中的诊断潜力。文章通过荟萃分析指出，如miR-21（AUC=0.81）、miR-222-3p（AUC=0.947）和miR-27a（AUC=1.000）等标志物展现出优异的诊断性能，揭示了PCOS与妇科癌症间潜在的共同分子发病机制（如PI3K/Akt、Wnt/β-catenin通路）。尽管前景可观，但作者强调仍需大规模研究验证其临床转化价值。

　　

引言

癌症是全球主要死亡原因之一，早期诊断对于改善患者生存率和生活质量至关重要。液体活检技术通过分析血液等非固体生物样本，为疾病的无创诊断、预后判断和疗效监测提供了强大工具。多囊卵巢综合征（PCOS）作为一种常见的内分泌代谢紊乱，不仅影响女性生育能力和生活质量，流行病学证据还表明其患者罹患子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC）的风险增加，提示这些疾病之间可能存在共同的分子发病机制。近年来，遗传和表观遗传机制，特别是非编码RNA（ncRNA）的失调，在PCOS和妇科癌症中的作用日益受到关注。其中，微RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）等循环核酸分子显示出作为诊断生物标志物的巨大潜力。

循环RNA在PCOS中的诊断意义

在PCOS中，研究共鉴定出30种独特的循环生物标志物。其中，miR-222-3p表现出最高的诊断潜力，其曲线下面积（AUC）达到0.947，敏感性和特异性分别为0.89和0.98。此外，miR-4488和miR-151a-5p也显示出卓越的诊断性能。一些lncRNA，如XIST（X失活特异性转录本），其AUC为0.824，表明其能有效区分PCOS患者与健康对照。值得注意的是，生物标志物组合显示出比单一标志物更高的诊断准确性。例如，miR-151a-5p、miR-4488和miR-223-3p联合使用的敏感性为0.92，特异性为0.93。功能上，这些失调的RNA参与调节雄激素受体（AR）、胰岛素受体底物2（IRS-2）等关键分子，与PCOS的激素失调和代谢异常密切相关。例如，miR-222-3p被发现负向调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α），从而参与葡萄糖和脂质代谢失调。

循环RNA在子宫内膜癌中的诊断意义

对于子宫内膜癌（EC），研究汇总了31种循环生物标志物。其中，miR-27a和miR-205显示出近乎完美的诊断潜力（AUC均为1.000），但这些结果基于小样本研究，需在更大队列中验证。miR-29b（AUC: 0.976）和miR-150-5p（AUC: 0.982）同样表现出优异的诊断性能。在非编码RNA中，circEPSTI1（AUC: 0.835）在区分EC患者与健康对照方面显示出稳健的判别潜力。lncRNA DLEU1和SLERT也显示出有前景的诊断价值。从机制上讲，这些生物标志物通过靶向磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）、调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路、Wnt/β-连环素（β-catenin）信号通路等，在EC的发生发展中扮演重要角色。例如，miR-27a通过抑制促凋亡基因如FOXO、BCL2关联X蛋白（BAX）并提高BCL2/BAX比率来促进肿瘤生长。

循环RNA在卵巢癌中的诊断意义

在卵巢癌（OC）领域，共列出了60种独特的生物标志物。miR-21诊断潜力最高，AUC达0.990。miR-193a-5p（AUC=0.979）和miR-1909-5p（AUC=1.000）也给出了近乎完美的AUC指标。miR-1246（AUC 0.923）、miR-200a（AUC=0.914）和miR-145（AUC=0.910）同样显示出高诊断潜力。几种lncRNA，包括RP5-837J1（AUC: 0.996）、MALAT1（0.884）和MIR4435-2HG（0.882）作为潜在的诊断标志物极具前景。在circRNA中，circBNC2（AUC=0.923）、circFOXP1（AUC=0.915）和circN4BP2L2（AUC: 0.900）显示出最高的诊断潜力。这些分子通过复杂的网络发挥作用，例如miR-21通过靶向PTEN、程序性细胞死亡4（PDCD4）和原肌球蛋白1（TPM1）来增强PI3K/Akt信号、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和c-Jun N-末端激酶（JNK）-1/c-Jun通路，从而导致细胞增殖和侵袭增加。

共享的病理机制与生物标志物

值得注意的是，某些循环RNA在PCOS和妇科癌症中均出现失调，暗示了共享的病理生理机制。例如，miR-21在OC和PCOS中均被报道为一种明确的原癌miRNA。miR-145在EC和OC中均显示出诊断价值，通常发挥肿瘤抑制因子作用。miR-200家族成员（如miR-200a, miR-200b, miR-200c）在OC和EC中经常上调，并通过靶向锌指E盒结合同源框1（ZEB1）和ZEB2在上皮-间质转化（EMT）中发挥关键作用。这些共享的失调RNA可能将PCOS中观察到的内分泌和代谢紊乱与癌症发展中的增殖和存活通路联系起来，例如通过PI3K/Akt、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和雄激素受体（AR）信号传导。

诊断性能的荟萃分析与异质性

对现有研究进行的荟萃分析显示，对于OC，miR-21、miR-200a、miR-200b和miR-200c的汇总AUC值颇具前景（分别为0.81、0.86、0.84和0.79）。对于PCOS和EC，分别只有两个研究可用于miR-223-3p和miR-27a的汇总分析。亚组分析显示，miR-21、miR-200c、miR-145和miR-27a具有最高的诊断性能，但存在高度异质性和不显著的亚组效应。这种异质性可能源于研究样本量、所用样本类型和分析检测方案的差异。这些发现表明，尽管有前景，但在优化临床转化之前，需要标准化方法和大型、独立的多样化队列研究来验证这些生物标志物。

结论与展望

本综述强调了循环ncRNA作为PCOS、EC和OC微创诊断工具的巨大潜力。它鉴定出几种在一种或多种疾病中表现出高诊断准确性的候选生物标志物，并暗示了PCOS与妇科癌症之间潜在的共同分子途径。然而，将这些发现转化为临床实践需要克服几个挑战。未来研究应侧重于在大型、前瞻性、多中心队列中验证已识别的生物标志物，标准化样品处理和分析方案，探索生物标志物组合以提高诊断特异性和敏感性，并利用功能研究阐明已识别RNA在疾病发病机制中的精确作用机制。成功解决这些方面可能为这些疾病的早期检测、风险分层和个性化管理开辟新的途径。