亚洲女性乳腺密度遗传新位点发现：首个全基因组关联研究揭示种族特异性风险因子

《Breast Cancer Research》：Genome-wide association study of Asian women identifies putative mammographic density-associated loci

本研究针对亚洲女性乳腺密度（MD）遗传基础尚不明确的现状，首次开展大规模全基因组关联研究（GWAS），通过对2,951名亚洲女性的面积与体积密度表型分析，发现175个潜在新位点（P<5×10-6），其中4个位点在亚洲队列中成功验证（P<0.05），1个位点（9p13.1-rs7018644）在欧洲人群中被重复验证。研究首次揭示亚洲人群特有MD遗传结构，为跨种族乳腺癌风险预测提供新靶点。

　　

乳腺密度（Mammographic Density, MD）作为乳腺癌最强风险因子之一，其遗传机制在欧美人群中已发现55个独立位点，但在亚洲女性中仍属空白。有趣的是，尽管亚洲女性乳腺密度普遍高于欧洲女性，其年龄标准化乳腺癌发病率却较低，这种“密度-风险悖论”暗示了种族特异性遗传因素的存在。为此，Mariapun等学者在《Breast Cancer Research》发表首个针对亚洲女性的MD全基因组关联研究，试图解开这一谜团。

研究团队整合马来西亚乳腺筛查队列（MyMammo）与乳腺癌遗传研究（MyBrCa），对2,951名健康女性和401名乳腺癌患者的乳腺影像进行自动化面积（STRATUS软件）与体积（Volpara软件）密度测量，并利用OncoArray芯片进行基因分型。通过线性回归模型调整年龄、BMI及人群结构偏倚后，对6种MD表型开展GWAS分析，筛选出的候选位点进一步在亚洲乳腺癌患者队列、欧洲MD荟萃分析（27,900人）及亚洲乳腺癌风险GWAS（24,925例病例/91,059对照）中进行验证。

GWAS揭示亚洲特异性MD遗传位点

在面积与体积密度分析中，研究不仅验证了ESR1（6q25.1）、ZNF365（10q21.2）等已知位点，还发现175个潜在新位点（P<5×10^-6）。其中8个位点达到基因组显著水平（P<5×10^-8），如14q32.33（IGHM）、16q21（CDH11）和17q25.1（MRPL58）区域存在多效性信号（图4）。

亚洲队列验证4个关键位点

在独立亚洲复制队列中，4个位点显示方向一致的关联性（P<0.05）：6p22.1（rs186049145）、8q24.13（MTSS1）、9p13.1（IGFBPL1-rs7018644）和9q32（rs117413503）。值得注意的是，rs186049145在欧洲人群中为单态，却在亚洲女性中与非致密组织面积显著相关（发现阶段P=6.8×10^-7，复制阶段P=6.3×10^-6），凸显种族特异性遗传架构（图3a）。

跨种族验证揭示共享位点

仅47%的亚洲候选位点可在欧洲人群中评估（MAF>0.01），其中9p13.1（rs7018644）和10p13（CUBN-rs12357285）位点显示一致效应方向（表2）。rs7018644与IGFBPL1基因相关，可能通过胰岛素样生长因子通路影响乳腺组织组成（图5a）。

MD位点与乳腺癌风险关联

8个MD相关SNP（如rs3806759位于IDUA基因）在亚洲乳腺癌GWAS中显示风险关联（P<0.05），其中6个位点的风险方向与MD效应一致。eQTL分析进一步提示rs3806759可能调控乳腺组织中PCGF3与脂肪组织中DGKQ的表达（表3）。

结论与展望

本研究首次系统描绘亚洲女性MD遗传图谱，发现种族特异性位点（如6p22.1）和跨人群共享位点（9p13.1），部分位点通过调控基因表达影响乳腺癌风险。尽管样本量限制可能导致假阳性，但研究为开发人群特异性风险模型奠定基础。未来需扩大亚洲队列验证功能位点，并探索MD相关基因在乳腺癌发生中的生物学机制。