综述：氨在癌症中的双重作用及治疗策略

《Cancer Cell International》：Ammonia in cancer: dual roles and therapeutic strategies

本综述系统阐述了氨（ammonia）在肿瘤微环境（TME）中的双重角色：低浓度时，癌细胞通过代谢重编程（如激活GDH、mTORC1、SREBP-1等通路）利用氨合成非必需氨基酸（NEAAs）和脂质，促进肿瘤增殖、干细胞特性（CSCs）、自噬及化疗耐药；高浓度时，氨通过破坏溶酶体pH值、抑制ODC活性、诱导细胞衰老和凋亡等机制抑制肿瘤生长。文章还前瞻性地讨论了靶向氨代谢的治疗策略（如清除TME中的氨、抑制氨转运蛋白SLC4A11/SLC12A2、或利用氨毒性），为癌症治疗提供了新视角。

　　

癌症细胞中氨的来源与去向

氨在癌细胞中的主要来源包括谷氨酰胺、天冬氨酸和核酸的代谢，以及从肿瘤微环境（TME）中主动吸收。癌细胞通过上调溶质载体（SLC）家族蛋白（如SLC38A1、SLC38A2、SLC1A5等）增强对谷氨酰胺和氨/铵离子的摄取。此外，气态NH₃可通过简单扩散跨膜，而RhBG和RhCG等特异性氨转运蛋白也参与其中。癌细胞高度依赖谷氨酰胺代谢，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）催化下生成谷氨酸并释放一分子氨；谷氨酸 further 在谷氨酸脱氢酶（GDH）作用下氧化脱氨生成α-酮戊二酸（α-KG），并释放第二分子氨。因此，GLS和GDH的高表达在肝细胞癌（HCC）或口腔癌中促进肿瘤进展。核酸代谢和尿素循环（UC）的失调也加剧了癌细胞内氨的积累。

癌细胞的氨代谢去向主要有三：一是通过代谢重编程将氨合成肿瘤生长所需的营养物质（如通过GDH或谷氨酰胺合成酶GS回收氨合成氨基酸）；二是进入尿素循环生成尿素；三是通过上调SLC4A11或PIKFYVE等通道将氨排至TME中。值得注意的是，癌细胞中尿素循环关键酶（如CPS1、OTC、ASS1）常下调，以减少氮流向尿素，转而支持生长促进性代谢物的合成。

氨的促肿瘤效应

氨作为一种致癌物质，在TME中通过多种机制促进肿瘤恶性进展。

促进增殖、侵袭与转移：在ER阳性乳腺癌细胞中，生理浓度（<3 mM）的氨通过GDH催化α-KG生成谷氨酸，进而合成脯氨酸（Pro）、天冬氨酸（Asp）和谷氨酰胺等非必需氨基酸（NEAAs），激活mTORC1通路，加速肿瘤增殖。在β-连环蛋白（β-catenin）突变型HCC或胰腺导管癌（PDAC）中，GS高表达介导氨合成谷氨酰胺，同样促进生长。氨还能通过激活固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）促进脂质合成。此外，氨通过刺激癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌谷氨酰胺，或通过降低ASS1表达改变细胞内pH，促进肿瘤侵袭和转移。

增强肿瘤干细胞特性：在HCC中，SLC4A11介导的氨摄取（10 mM）或CPS1缺陷导致的氨积累可通过诱导活性氧（ROS）产生，增强肿瘤干细胞（CSCs）的干性，表现为CD133⁺细胞比例增加和球体形成能力增强。

调控自噬促进生存：生理浓度（0.5 mM至<5 mM）的氨可通过多巴胺受体D3（DRD3）/mTOR通路或β-catenin/c-Myc轴激活自噬，帮助癌细胞在营养剥夺或化疗应激下存活。例如，氨诱导的自噬可降低结直肠癌对5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性。

导致耐药性：在多发性骨髓瘤（MM）中，微生物来源的氨（0.5 mM）通过SLC12A2通道进入细胞，稳定NEK2蛋白，导致染色体不稳定和硼替佐米耐药。在胶质母细胞瘤（GBM）中，氨通过SREBP-1-ASCT2正反馈环路增强谷氨酰胺代谢和脂质合成，介导对匹莫齐特的耐药。

塑造免疫抑制微环境：TME中积累的氨对免疫细胞功能产生广泛抑制。在CD8⁺效应T细胞（Teff）中，由于缺乏CPS1，氨积累导致溶酶体pH升高和线粒体功能损伤，引发“氨诱导细胞死亡（AICD）”。氨还能通过改变溶酶体pH使自然杀伤（NK）细胞和CAR-T细胞中的穿孔素失活，削弱其杀伤能力。此外，氨可促进T细胞向耗竭T细胞（Tex）或调节性T细胞（Tregs）转化，并损害树突状细胞（DCs）的功能，共同促进肿瘤免疫逃逸。

氨的抑肿瘤效应

尽管氨通常促进肿瘤发展，但在高浓度或特定条件下，其毒性作用可抑制肿瘤。

抑制癌细胞增殖与生长：高浓度氨（>10 mM）可剂量依赖性地抑制肝癌细胞增殖，诱导基因组不稳定，并抑制溶酶体介导的蛋白水解。p53通过抑制尿素循环导致氨积累，进而抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性，阻断多胺合成，抑制肿瘤生长。在β-catenin突变型HCC中，敲除氨转运蛋白SLC4A11会阻碍氨的排泄，导致细胞内氨积聚（>6 mM），诱导细胞衰老并抑制肿瘤形成。

破坏自噬并诱导凋亡：高浓度氨（5-25 mM）可破坏自噬流。在Huh7细胞中，5 mM氯化铵处理下调c-Myc/β-catenin轴，导致自噬溶酶体降解和细胞死亡。在HeLa细胞中，10 mM氨通过改变溶酶体pH阻断自噬。在膀胱癌模型中，通过脲酶介导的局部氨放大（>16 mM），可抑制Tom20、升高ROS、下调p-ERK，通过线粒体/ERK1/2通路诱导癌细胞凋亡。

靶向氨代谢的治疗策略与挑战

基于氨的双重角色，治疗策略主要分为四类：（1）从TME中清除氨（如使用鸟氨酸），以改善免疫细胞功能；（2）增强免疫细胞（如T细胞）的氨解毒能力（如过表达CPS1）；（3）抑制癌细胞对氨的摄取、转化和利用（如抑制GLS、GDH、SLC4A11/SLC12A2）；（4）利用氨毒性（如抑制氨排泄通道PIKFYVE诱导细胞内氨积累）。挑战在于如何实现肿瘤特异性靶向，避免全身性毒副作用。

氨相关未来研究方向

未来研究应聚焦于：（1）探讨不同蛋白质饮食对癌症患者氨水平及肿瘤进展的影响；（2）解析氨与其他代谢物（如乳酸、犬尿氨酸）的相互作用网络；（3）深入探究氨对TME中其他细胞（如Tregs、巨噬细胞）的影响；（4）利用空间转录组学等技术描绘肿瘤组织内氨的分布梯度；（5）阐明高浓度氨诱导肿瘤细胞死亡的具体形式（如焦亡、铁死亡）及耐药机制。

结论

氨在癌症中扮演着复杂的双重角色，其效应具有浓度和语境依赖性。深入理解氨的代谢网络及其对肿瘤和免疫微环境的调控，将为开发新型靶向疗法提供重要机遇。