基于FAERS数据的卡那单抗治疗0-16岁全身型幼年特发性关节炎真实世界安全性评价

《Pediatric Rheumatology》：Evaluation of the real-world safety of Canakinumab in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis in children aged 0–16: a comprehensive analysis based on FAERS data

本研究针对卡那单抗(Canakinumab)在0-16岁全身型幼年特发性关节炎(sJIA)患儿中的安全性问题，利用FDA不良事件报告系统(FAERS)2014-2023年数据开展真实世界研究。通过比例失衡分析(ROR、PRR、MGPS、BCPNN)和威布尔形状参数(WSP)时间建模，确认了11个说明书已载明的不良反应（如血小板减少、转氨酶升高等），并发现4个未载明潜在风险（包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、COVID-19等）。研究为儿童sJIA个体化治疗提供了重要安全性依据。

　　

在儿童风湿病领域，全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)是一种特殊的疾病亚型，它不仅表现为关节炎症，更以全身性症状为特征——每日高热、一过性皮疹、肝脾肿大等，这些症状背后是白细胞介素-1β(IL-1β)介导的过度炎症反应。虽然靶向IL-1β的卡那单抗(Canakinumab)自2013年获FDA批准用于sJIA治疗，且临床试验显示其能快速控制症状（15天时84%患者达到ACR Pedi 30标准），但药物在真实临床环境中的安全性特征，特别是在发育阶段的儿童群体中，仍需全面评估。

传统临床试验的局限性在于样本量有限、随访时间短，难以捕捉罕见或长期不良反应。而sJIA患儿本身易并发巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)等严重并发症，这使得精准掌握卡那单抗的安全性特征显得尤为重要。肖鹏、魏冰琪、张贵龙等研究人员意识到，利用大规模自发报告系统数据可能弥补这一证据缺口，为此他们开展了一项基于FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)的回顾性研究。

研究方法上，团队提取了2014年至2023年共10年的FAERS数据，聚焦0-16岁sJIA患儿中使用卡那单抗的报告。通过四重比例失衡分析法（报告比值比ROR、比例报告比PRR、多项伽马泊松收缩估计MGPS、贝叶斯置信度传播神经网络BCPNN）进行信号检测，并采用威布尔形状参数(Weibull Shape Parameter, WSP)模型分析不良事件发生的时间特征。所有统计分析均使用R软件4.2.2版本完成。

研究结果

人口学特征分析

共纳入439例不良事件报告，其中11例为死亡病例。女性患者占比58.1%，男性40.3%。主要年龄集中在6-12岁（40.3%）。报告来源以消费者（32.1%）、医护人员（29.6%）和医师（27.3%）为主，60.1%的报告来自美国。

系统器官分类水平分布

卡那单抗相关不良事件涉及24个系统器官分类，其中肝胆系统 disorders（n=153, ROR=4.67）信号最强，其次为血液淋巴系统 disorders（n=344, ROR=3.43）和免疫系统 disorders（n=410, ROR=2.34）。这些结果提示药物对造血系统和免疫功能的影响值得关注。

优选术语水平信号检测

在50个最常见不良事件中，15个被四重方法一致检测为阳性信号。其中11个为说明书已载明事件，包括：给药方案不当、剂量错误、皮疹、疾病、胃肠炎、血小板减少、淋巴结病、白细胞减少、转氨酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高。4个未载明信号包括：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、COVID-19、鼻充血和血清铁蛋白升高。特别值得注意的是，HLH作为sJIA相关MAS的严重并发症，其信号强度（ROR=10.35）提示需要临床特别关注。

时间特征分析

对204例有时程记录的分析显示，不良事件平均发生时间为195天，威布尔形状参数β=0.82（95%CI 0.73-0.91）表明呈现早期发生递减模式。进一步分层显示，女性患者35%的不良事件发生在用药前90天内，男性为30%，提示用药初期是监测重点。

讨论与结论

本研究通过大样本真实世界数据验证了卡那单抗在sJIA患儿中的已知安全性特征，同时揭示了潜在新信号。对于说明书已载明事件，如血细胞减少和肝酶升高，与sJIA疾病本身特征和临床用药实践相符——例如MAS管理中的剂量调整常伴随血象波动。而未载明信号需辩证分析：HLH和血清铁蛋白升高更可能反映sJIA疾病活动而非直接药物毒性；COVID-19信号则与研究时段和全球疫情相关；鼻充血可能是IL-1β抑制导致的局部免疫调节反应。

时间分析表明，卡那单抗的不良事件风险随用药时间延长而降低，这为临床监测策略提供了重要依据——重点关注治疗初期（特别是前90天），且女性患儿可能需要更密切观察。值得注意的是，该研究也存在FAERS数据库固有局限，如报告偏倚、JIA亚型无法精确区分等，但通过多重信号检测方法和严谨的统计学调整，最大程度保证了结果可靠性。

这项发表在《Pediatric Rheumatology》的研究，首次系统描绘了卡那单抗在sJIA患儿中的真实世界安全性图谱，不仅确认了已知风险，还为临床识别和管理潜在新风险提供了证据支持。研究强调了对生物制剂治疗患儿实施个体化监测的重要性，特别是用药初期的密切随访，这对改善sJIA长期预后具有重要临床意义。