通过结合不同的含有GalNAc的糖链结构，实现CLEC10A信号强度和树突状细胞反应的配体特异性调控

《The FEBS Journal》：Ligand-specific tuning of CLEC10A signalling strength and dendritic cell responses through engagement of different GalNAc-containing glycan structures

免疫应答调控中的CLEC10A受体与糖类配体相互作用研究。通过构建不同亲和力的CLEC10A糖类配体多聚糖，发现Forssman抗原配体显著诱导最多差异基因，涉及MAPK信号、趋化作用、凋亡及血管生成等过程。配体通过改变树突状细胞（moDCs）的CCR7、CD155表达及IL-10、TNFα等细胞因子分泌调控免疫应答。研究证实CLEC10A信号存在配体依赖性差异，为癌症免疫治疗靶点筛选提供依据。

　　在这项研究中，科学家探讨了C型凝集素受体CLEC10A在树突状细胞（moDCs）中的作用，特别是在不同糖配体刺激下，其如何影响免疫反应。CLEC10A是一种能够识别N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的受体，这种糖基化结构在许多肿瘤细胞表面高度暴露。研究表明，通过CLEC10A的信号传导，可以增强单核细胞来源的树突状细胞（moDCs）产生IL-10和TNFα的能力，这有助于诱导T辅助细胞2型（Th2）或I型调节性T细胞（Tr1）反应。这些反应表明，CLEC10A在调节免疫系统对病原体和肿瘤细胞的反应中具有重要作用。

为了更深入地理解CLEC10A信号传导的多样性，研究人员使用了多种CLEC10A糖配体的糖基化树枝状聚合物（glycodendrimers）进行实验。这些糖基化树枝状聚合物具有不同的结合亲和力，并且对moDCs的转录响应也有差异。尽管所有糖基化树枝状聚合物都诱导了基因表达的变化，但其中Forssman抗原的树枝状聚合物表现出最强的基因表达变化。这些变化涉及多个基因功能类别，包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号传导、趋化作用、细胞凋亡、血管生成、细胞因子产生和CD4+ T细胞分化等。此外，这些糖基化树枝状聚合物还改变了moDCs分泌的趋化因子谱。它们还增加了表达CC趋化因子受体7（CCR7）的moDCs的比例，而这一变化可以通过抑制CLEC10A信号传导来阻止。总体而言，虽然没有充分证据表明糖配体特异性信号传导，但糖配体确实改变了CLEC10A介导的反应强度。

在进一步的实验中，研究人员通过比较不同糖配体诱导的基因表达变化，发现了某些共享的转录调控网络。例如，多个基因的表达变化与CD4+ T细胞分化、趋化作用、细胞凋亡和血管生成有关。这些基因的变化表明，CLEC10A的激活能够影响树突状细胞的功能，从而改变免疫反应的方向。此外，研究人员还观察到，某些糖配体能够增强特定趋化因子的分泌，如CCL2、CCL3、CCL4和IL-8，而另一些则可能抑制这些因子的分泌。这些发现为未来研究CLEC10A在免疫调节中的作用提供了新的线索，并且可能有助于开发新的疫苗策略或肿瘤治疗方案。

通过实验，研究人员还验证了CLEC10A信号传导对某些表面标记物表达的影响。例如，CLEC10A激活能够增加CD155的表达，而CD155是一种在T细胞上起重要作用的配体，它能够通过TIGIT、CD226和CD96等受体传递激活或抑制信号。此外，CLEC10A激活还增加了CCR7的表达，这可能影响树突状细胞向T细胞区域的迁移。然而，这些变化在某些情况下可能受到其他信号通路的调控，例如通过抑制CLEC10A的表达，这些变化未能被完全阻断。

在研究中，研究人员还通过实验评估了不同糖配体对细胞因子和趋化因子分泌的影响。他们发现，某些糖配体能够显著增强IL-10的分泌，而其他则可能抑制这种分泌。例如，GalNAc和Forssman抗原的树枝状聚合物能够显著增加IL-10的分泌，而aGM2和血型A抗原的树枝状聚合物则没有显著影响。此外，某些糖配体还能改变趋化因子的分泌模式，如增加CCL2、CCL3、CCL4和CCL20的分泌，但对CXCL10和CXCL11的分泌可能产生相反的效果。这些变化可能对肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞募集产生影响。

研究还揭示了CLEC10A激活在某些情况下可能具有抗炎作用，这与它诱导的基因表达变化有关。例如，某些基因的表达变化可能与促进细胞凋亡和血管生成有关，而这些过程可能对肿瘤的生长和转移具有支持作用。因此，CLEC10A的激活可能在某些情况下促进肿瘤的发展，这为理解其在癌症中的作用提供了新的视角。

此外，研究人员还通过实验评估了不同糖配体对树突状细胞激活的影响。他们发现，某些糖配体能够显著改变细胞因子和趋化因子的分泌，而其他则没有明显影响。这些发现表明，CLEC10A信号传导的强度可能受到糖配体特异性的调控。因此，未来的研究需要进一步探讨这些糖配体在肿瘤微环境中的具体作用，以及它们如何影响免疫反应。

总的来说，这项研究为理解CLEC10A在免疫调节中的作用提供了重要的信息，并揭示了不同糖配体对树突状细胞功能的影响。这些发现可能对开发新的免疫治疗策略具有重要意义，尤其是在癌症治疗领域。通过选择特定的糖配体，可以更有效地调控树突状细胞的反应，从而增强免疫系统的抗肿瘤能力。