早期MOG抗体相关疾病和复发型多发性硬化症中的脑萎缩纵向模式

《European Journal of Neurology》：Longitudinal Brain Atrophy Patterns in Early MOG-Antibody Associated Disease and Relapsing Multiple Sclerosis

本研究通过MRI和体素基础形态测量（VBM）比较了MOG抗体相关疾病（MOGAD）与复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者的脑体积变化。结果显示，RRMS患者存在进行性灰质（如丘脑）和白质萎缩（如顶叶、颞叶），而MOGAD患者两年内未发现显著体积变化，提示两者病理机制不同。临床缓解不影响RRMS的体积损失，但MOGAD中无相关变化。

　　这项研究通过磁共振成像（MRI）和一种称为体素基于形态学分析（VBM）的方法，探讨了早期多发性硬化（MS）和MOG抗体相关疾病（MOGAD）患者在2年随访期内的脑体积变化情况。研究的目标是理解这两种疾病在脑结构上的差异，并评估临床复发是否会影响这些变化。研究团队使用了来自单中心的数据，包括45名健康对照者（HC）、40名复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者和27名MOGAD患者，其中15名MOGAD患者完成了2年的随访MRI扫描。

### 研究背景

MOG抗体相关疾病（MOGAD）是一种最近被认识到的中枢神经系统（CNS）炎症脱髓鞘疾病，其临床表现和病理生理机制仍存在许多未知。尽管MOGAD在临床和影像学表现上与其它CNS脱髓鞘疾病，如多发性硬化（MS）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）有部分重叠，但已有证据表明这些疾病的发病机制和自然病程存在显著差异。MOGAD被认为可能是复发性或罕见的单相疾病，而MS则常伴有复发相关的或甚至独立于复发的残疾进展，伴随脑萎缩。一些研究表明，NMOSD患者可能会出现灰质（GM）和白质（WM）萎缩，这可能与视神经炎或纵向脊髓炎后的“死亡后神经退行性变”有关。

VBM是一种广泛应用的自动化方法，用于在横断面或纵向研究中分析不同个体群体的脑区灰质和白质体积差异。以往的研究已经揭示了在复发型和进展型MS亚型中，灰质和白质的萎缩模式。然而，截至目前，尚未有针对MOGAD的纵向VBM分析，因此本研究填补了这一空白。

### 研究方法

本研究采用了一种回顾性的单中心分析，研究对象为在2013年至2022年间收集的临床和MRI数据。研究对象包括45名健康对照者、40名RRMS患者和27名MOGAD患者，这些患者均符合国际诊断标准。研究排除了存在其他颅内病变、MRI或临床数据不完整，以及在随访前3个月内有临床复发的患者。其中，40名RRMS患者和15名MOGAD患者接受了随访MRI检查，平均随访时间为2年，最短12个月，最长40个月。其余12名MOGAD患者因长途旅行等物流问题未能完成随访。

研究使用了3T磁共振成像（MRI）扫描仪，包括标准的3D FLAIR序列用于病变量化，以及3D T1加权序列用于脑体积测量和VBM分析。MRI数据通过Computational Anatomy Toolbox（CAT12 v.12.8）和Lesion Segmentation Toolbox（LST v.3.0.0）进行处理，并基于SPM12（Wellcome Trust Centre for Neuroimaging）和MATLAB R2022b平台进行分析。在处理过程中，使用了多种步骤，包括去伪影处理、个体间配准、分割以及空间标准化。为了确保分析质量，所有数据都进行了同质性检查。

对于VBM分析，灰质和白质的分割图像经过8毫米的高斯核平滑处理，并根据总颅内体积（TIV）进行标准化。为了减少由于个体解剖差异带来的干扰，选择这一核尺寸作为平衡敏感性和特异性的折中方案。统计分析中，采用家族性误差校正，设定显著性水平为p < 0.05，并设置50个体素的簇大小阈值。此外，研究还考虑了临床复发历史作为协变量，以探讨其对纵向脑萎缩的影响。

### 研究结果

在横断面分析中，研究发现MOGAD患者与健康对照者相比，存在显著的白质萎缩，主要集中在双侧 fornix、海马旁白质以及 stria terminalis。然而，MOGAD患者与健康对照者之间未发现显著的灰质体积差异。当将急性脱髓鞘脑脊髓炎（ADEM）或肿瘤样病变的历史作为协变量纳入分析后，MOGAD组的白质萎缩也被消除，这可能表明这些病变是造成白质萎缩的主要原因。

相比之下，RRMS患者表现出显著的灰质萎缩，主要集中在双侧丘脑。而RRMS患者与MOGAD患者之间未发现显著的灰质或白质体积差异。这表明，尽管两种疾病在某些方面存在相似之处，但它们在脑结构上的变化模式仍有所不同。

在纵向分析中，研究发现RRMS患者在2年随访期间出现了显著的灰质和白质体积损失，尤其是在双侧丘脑、小脑皮质、额叶、顶叶和枕叶等区域。这些结果与之前的研究一致，表明在早期疾病阶段，RRMS患者已经表现出脑萎缩的趋势。然而，MOGAD患者在2年的随访期内未显示出任何显著的灰质或白质体积变化，这可能表明MOGAD的病程具有非进展性特征，与RRMS形成对比。

研究还评估了临床复发对脑萎缩的影响。在RRMS患者中，将复发历史作为协变量后，仍有部分灰质和白质萎缩区域显示出统计学意义，表明即使在无复发的情况下，也存在一定的神经退行性变化。而MOGAD患者中，无论是否经历复发，均未观察到纵向的脑体积变化，进一步支持MOGAD可能是一种非进展性的疾病。

### 讨论

研究结果表明，MOGAD患者在早期阶段未表现出脑萎缩的进展性特征，这与早期RRMS患者的表现形成对比。尽管MOGAD患者与健康对照者之间在横断面分析中显示出白质萎缩，但这些变化可能与既往的ADEM或肿瘤样病变有关，而非疾病本身的持续进展。这种萎缩可能是由于Wallerian变性，即当神经轴突受到损伤时，其远端部分发生退行性变化，进而导致白质体积减少。

另一方面，RRMS患者在早期阶段已经显示出明显的灰质萎缩，这可能与疾病本身的病理过程有关，包括初级丘脑病变以及由于白质损伤导致的逆行或顺行神经轴突退行性变。尽管研究中未发现RRMS患者与MOGAD患者之间的显著灰质或白质体积差异，但这一结果可能受到样本量较小、疾病持续时间较短以及低病变负荷的影响。

此外，研究团队还注意到，之前的一些研究在MOGAD患者中报道了进展性的灰质和海马萎缩，但这些结果与本研究发现的非进展性模式存在差异。这些差异可能与研究人群的年龄、疾病持续时间、病变负荷以及影像学分析方法的不同有关。例如，一些研究采用了不同的影像分析工具，如表面形态学分析（SBM），而本研究则专注于VBM方法。此外，本研究严格遵循2023年的MOGAD诊断标准，避免了将MS误诊为MOGAD的可能。

尽管本研究提供了有价值的见解，但也存在一些局限性。首先，MOGAD患者样本量较小，且随访时间相对较短，这可能影响结果的统计效力。其次，研究仅关注复发独立的体积变化，因此对于复发情况的观察仍然是初步的。最后，研究主要依赖VBM方法，而其他先进的神经影像学技术，如扩散张量成像（DTI），可能提供更详细的白质变化信息。

### 研究意义与未来方向

本研究的发现为MOGAD和MS的神经退行性变化提供了新的视角。MOGAD似乎在早期阶段表现出非进展性的特征，而MS则更倾向于出现与复发相关的脑萎缩。这一发现对于疾病的分类、诊断和治疗策略具有重要意义。例如，对于MOGAD患者，可能需要不同的监测方法，而对MS患者则应更加关注复发相关的脑萎缩。

未来的研究应进一步探讨MOGAD和MS在不同阶段的脑萎缩模式，尤其是在长期随访中，以评估疾病是否具有潜在的进展性特征。此外，多中心研究将有助于提高样本量和数据的可比性，从而更好地理解这些疾病之间的差异。同时，结合其他影像学技术，如DTI和功能性MRI，可以提供更全面的神经损伤评估，有助于揭示更深层次的病理生理机制。

总之，这项研究为MOGAD和MS的脑萎缩模式提供了重要的数据支持，并为未来的研究方向奠定了基础。通过进一步的纵向分析和更广泛的样本收集，可以更全面地理解这两种疾病的发展轨迹，并为临床治疗提供更精准的指导。