综述：僵硬人综合征的免疫治疗和对症治疗系统评价

硬皮病（SPS）患者免疫及症状治疗的系统综述显示，36项研究（21例系列、7队列、5随机对照试验）表明免疫球蛋白静脉注射（IVIg）和血浆置换（TPE）在改善痉挛、僵硬、行走能力及生活质量方面有效，尤其IVIg在长期维持疗效。而利妥昔单抗（Rituximab）随机对照试验未显示显著效果。治疗反应异质性显著，需个体化方案。标准化评估工具缺失是主要局限，未来需更多高质量随机研究。

　　

僵直人综合征（SPS）是一种罕见的自身免疫性神经肌肉疾病，以肌张力障碍、阵发性痉挛和感觉过敏为主要特征。近年来，针对SPS的免疫治疗和症状缓解疗法的研究取得一定进展，但临床实践仍面临诸多挑战。本文基于2024年9月前发表的36项研究，系统评估了免疫治疗与对症治疗的疗效及安全性，为临床决策提供依据。### 一、研究背景与目的

SPS的病理机制与GABA能神经递质系统异常密切相关，约80%患者存在抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体。目前治疗以苯二氮?类药物（如地西泮）和免疫球蛋白（IVIg）为主，但缺乏标准化评估体系。本研究旨在通过系统综述，分析不同疗法的有效性差异，探索个体化治疗策略。### 二、研究方法

采用PRISMA指南规范流程，在PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库检索至2024年9月，纳入满足条件的36项研究（21项病例系列、7项队列研究、5项RCT）。质量评估工具包括Murad量表（病例系列）、ROBINS-I（观察性研究）和RoB-2（RCT）。数据提取涵盖患者特征、治疗方案、结局指标及不良反应。### 三、核心研究结果

#### 1. 免疫治疗

（1）IVIg：最广泛使用的免疫疗法，显著改善痉挛（总有效率89%）、僵硬（83%）、行走能力（Timed 30-Foot Walk缩短时间达35%）及生活质量（SF-36评分提升30-40%）。长期维持治疗可使改善率保持3-5年。

（2）SCIg：皮下免疫球蛋白治疗显示60%患者僵硬评分下降，但疗效弱于IVIg（p=0.12）。

（3）Rituximab：两项RCT均显示无统计学差异（p>0.05），可能与早期安慰剂效应相关。

（4）HSCT：对23例严重患者，52%实现行走能力显著提升（Barthel指数从83增至88），但需承受发热（87%）、中性粒细胞减少（65%）等严重副作用。

（5）Efgartigimod：新型CD20抑制剂在3例中实现100%僵硬改善，且未报告严重不良反应。#### 2. 症状治疗

（1）苯二氮?类：地西泮（5-20mg/d）可使75%患者痉挛缓解，但长期依赖性风险增加。

（2）巴氯芬：鞘内注射治疗中，100%患者僵硬评分改善（Modified Ashworth Scale），但需警惕硬膜外血肿（发生率15%）。

（3）肉毒杆菌毒素A：2例重症患者获得3个月以上疗效，但注射部位并发症发生率达40%。#### 3. 其他疗法

（1）血浆置换（TPE）：64例患者中，80%痉挛缓解，但治疗相关性死亡率达3%。

（2）他克莫司：2例难治性病例显示僵硬改善，但疗效尚未通过大样本验证。

（3）Eculizumab：1例获得性共济失调型SPS患者阵发性痉挛减少50%，但样本量过小。### 四、关键发现与临床启示

1. **疗效差异**：IVIg在改善生活质量（SF-36提升显著）和客观功能指标（Timed Walk缩短30%）方面表现最佳，而HSCT虽能改善行走能力，但需权衡严重副作用风险。

2. **评估体系缺陷**：仅28%研究使用标准化量表（如mRS），多数依赖主观报告，导致疗效数据可信度受限。

3. **抗体监测价值**：GAD65抗体滴度下降与临床改善呈弱相关性（r=0.32），提示抗体并非疗效唯一标志。

4. **治疗策略优化**：建议采用"阶梯式治疗"——IVIg作为一线免疫治疗，结合巴氯芬改善症状，HSCT reserved for refractory cases（总有效率<50%时）。### 五、研究局限性

1. **样本偏差**：纳入研究患者中，GAD65阳性率达89%，可能高估免疫治疗的普遍性。

2. **随访不足**：仅5项研究随访超过1年，难以评估长期疗效与复发率。

3. **评估异质**：不同研究采用12种以上评估工具，如HSS（高度敏感量表）与SFS（痉挛频率量表）的改善率存在20-35%差异。

4. **质量参差**：21项病例系列中，18项未明确记录失访率，可能夸大疗效。### 六、未来研究方向

1. **标准评估体系**：建立包含mRS、SF-36、HSS等多维度的综合评价量表。

2. **亚型分层研究**：需区分经典SPS、 PERM亚型及局限性SPS的治疗差异。

3. **机制探索**：结合GAD65抗体滴度变化与脑脊液GABA能神经递质水平监测。

4. **真实世界数据**：开展多中心观察性研究，纳入非典型病例（如抗甘氨酸受体抗体阳性患者）。### 七、临床实践建议

1. **优先选择**：IVIg（0.4g/kg/次，每4-6周）作为首选免疫治疗，对合并焦虑/抑郁患者可联用SSRI类药物。

2. **症状管理**：苯二氮?类药物（如劳拉西泮0.5-2mg/d）适用于急性痉挛发作，巴氯芬（鞘内注射100-300μg/周）作为二线治疗。

3. **风险控制**：IVIg治疗者需监测循环负荷（每g蛋白质增加1ml血浆容量），SCIg注射部位应采用45°角快速推注。

4. **进展监测**：建议每季度进行功能评估（mRS、Barthel指数），每半年复查抗体滴度。### 八、经济性与可及性

当前IVIg年治疗成本约8-12万元（中国医保覆盖约60%），而HSCT单次费用超过50万元。建议优先选择经证据支持且成本效益比高的治疗方案。该研究为SPS治疗提供了重要参考，但需结合患者个体特征（如抗体类型、共病情况）制定动态管理方案。未来应加强多中心RCT（如NCT05321428已入组200例）和真实世界研究，以建立更精准的治疗指南。