高剂量免疫球蛋白治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变：一项英国多中心研究

《European Journal of Neurology》：Very High Dose Immunoglobulin Treatment for Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: A Multicentre UK Study

高剂量免疫球蛋白治疗慢性炎症性脱髓鞘性多神经病（CIDP）的效果及安全性。研究显示，需≥2g/kg剂量组（Group A）患者基线残疾更严重，并发自身免疫疾病比例更高，治疗后残疾改善较差且时间更长，但两组间血栓并发症无显著差异。结论提示高剂量IVIg可能仅部分有效，且并发自身免疫疾病增加治疗风险，需权衡剂量调整与替代疗法。

　　慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病（CIDP）是一种以周围神经脱髓鞘病变导致的慢性进展性神经功能障碍为特征的自身免疫性疾病。在临床实践中，针对CIDP的治疗方案通常包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或皮下注射免疫球蛋白（SCIg），这些治疗方式的选择和剂量调整往往依据患者的个体情况而定。尽管IVIg的使用已有广泛的临床应用，但关于其剂量调整的证据仍相对有限，尤其是对于需要极高剂量（≥2 g/kg 每三周）治疗的患者群体，目前的研究较少。本文旨在探讨极高剂量IVIg在CIDP患者中的应用效果及其与患者特征之间的关系，通过回顾性分析来自英国两家医院的数据，比较极高剂量组（Group A）与常规剂量组（Group B）在病情表现、治疗效果和副作用等方面的差异。

### 1. 研究背景

CIDP的治疗方案中，IVIg的剂量调整是根据患者个体反应进行的，而非固定标准。通常情况下，初始剂量为2 g/kg，随后根据疗效进行调整，常见的维持剂量为1 g/kg 每三周。然而，尽管有这些指导性建议，实际临床中对于IVIg剂量的使用仍存在较大差异。部分患者在常规剂量下未能获得满意的疗效，因此可能需要更高剂量的治疗。然而，是否存在特定的患者特征与极高剂量IVIg的需求相关，以及极高剂量是否能带来更优的治疗效果或额外的副作用，目前尚不清楚。此外，极高剂量IVIg可能伴随更高的治疗风险，例如血栓形成等并发症，因此需要更深入的研究来评估其在不同患者群体中的安全性和有效性。

为了更好地理解极高剂量IVIg在CIDP治疗中的作用，研究者回顾了英国两家医院的临床记录，对接受极高剂量IVIg治疗的患者与接受常规剂量治疗的患者进行了对比分析。研究重点在于评估极高剂量是否适用于特定患者群体，并探讨其是否能带来更显著的治疗效果或更高的不良反应发生率。

### 2. 研究方法

本研究采用回顾性分析方法，纳入了在英国大学医院伯明翰和南安普顿接受免疫球蛋白治疗的CIDP患者。纳入标准包括：确诊为CIDP或疑似CIDP，符合欧洲神经病学学会/周围神经学会（EAN/PNS）2021年的诊断标准；当前接受IVIg或SCIg治疗，且未同时使用其他免疫调节或免疫抑制药物；治疗期间病情稳定，且经过客观评估后满足临床疗效标准。

研究分为两组：Group A为接受≥2 g/kg 每三周治疗的患者（共12人，占11.1%），Group B为接受≤1 g/kg 每三周治疗的患者（共40人，占37%）。排除了那些接受1至2 g/kg 每三周治疗的患者（共56人，占51.9%），以确保研究对象之间的剂量差异显著。研究者收集了两组患者的基线特征，包括年龄、性别、体重、疾病亚型、发病急缓、治疗前的残疾程度（通过Overall Neuropathy Limitation Score, ONLS评分）、治疗后的改善情况（通过ONLS和I-RODS评分），以及是否合并其他自身免疫性疾病等信息。

此外，研究者还分析了治疗过程中是否出现副作用，特别是血栓形成等并发症，并评估了这些副作用是否与患者是否合并其他自身免疫性疾病相关。为了确保研究的科学性和严谨性，研究采用了统计学方法进行分析，包括曼-惠特尼U检验用于比较连续变量，费舍尔精确检验用于比较分类变量，并使用配对威尔科克森检验分析治疗前后评分的变化。研究中还进行了相关性分析和逻辑回归分析，以识别可能影响治疗效果和安全性的关键因素。

### 3. 研究结果

在108名接受免疫球蛋白治疗的CIDP患者中，Group A（极高剂量组）和Group B（常规剂量组）的患者人数分别为12人和40人。研究结果显示，Group A的患者在治疗前的残疾程度明显高于Group B，具体表现为治疗前ONLS评分更高（6 [4–8] vs. 4 [3–6.5]，p = 0.029）。这表明，接受极高剂量IVIg治疗的患者通常在治疗前具有更严重的神经功能障碍，这可能是其需要更高剂量的原因之一。

在治疗后，Group A的患者在ONLS评分上也表现出更大的改善幅度，但其最终改善效果仍低于Group B。具体而言，Group A的最终ONLS评分为1.5 [1–3]，而Group B的评分为1 [0–3]。同时，Group A的患者在治疗后达到最佳ONLS评分所需的时间明显更长（平均10.58个月，SD: 6.87），而Group B的患者平均只需5.86个月（SD: 3.99）即可达到最佳改善效果。这一结果表明，极高剂量IVIg虽然在短期内可能带来更显著的改善，但其治疗效果的显现时间较长，且最终改善程度可能不如常规剂量组。

此外，研究发现Group A的患者更可能合并其他自身免疫性疾病，具体表现为3名患者患有系统性红斑狼疮（SLE）、混合性结缔组织病（MCTD）和类风湿性关节炎（RA），而Group B中仅有一名患者患有自身免疫性甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）。这一发现提示，极高剂量IVIg的使用可能与患者是否合并其他自身免疫性疾病存在关联。进一步分析显示，合并其他自身免疫性疾病的患者更容易出现副作用，包括血栓形成等，这可能与其免疫系统状态有关。

在治疗后的结果评估中，Group A的患者在治疗后达到完全缓解（CT-RC 1）的比例显著低于Group B（1/12 vs. 22/40，p = 0.007）。同时，Group A中出现较差部分缓解（CT-RC 4）的比例更高（4/12 vs. 3/40，p = 0.042）。这表明，尽管极高剂量IVIg可能在部分患者中带来更显著的疗效，但其对整体疗效的提升有限，且部分患者对极高剂量的反应并不理想。

在安全性方面，两组患者在治疗过程中出现的副作用发生率相近（Group A: 17%，Group B: 23%），且血栓形成等并发症的发生率也无显著差异（Group A: 8.3%，Group B: 2.5%）。然而，研究发现，任何副作用的发生均与合并其他自身免疫性疾病显著相关（p = 0.005），而血栓形成则与合并自身免疫性疾病存在密切联系（p = 0.022）。这提示，合并其他自身免疫性疾病的患者在接受极高剂量IVIg治疗时，可能面临更高的不良反应风险。

### 4. 讨论

本研究的结果表明，极高剂量IVIg在CIDP治疗中可能仅适用于一小部分患者，且这些患者通常具有更严重的神经功能障碍和更高的合并自身免疫性疾病的概率。虽然极高剂量IVIg在部分患者中可能带来更好的疗效，但其治疗效果的显现时间较长，且最终改善程度不如常规剂量组。这可能与个体对免疫球蛋白的反应不同有关，部分患者可能需要更高的剂量才能获得满意的疗效，而另一些患者则可能对常规剂量已经足够敏感。

此外，研究发现，合并其他自身免疫性疾病的患者在接受极高剂量IVIg治疗时，更容易出现副作用，特别是血栓形成等严重并发症。这与已有文献中关于自身免疫性疾病患者血栓风险增加的结论一致，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和干燥综合征等疾病均与血栓形成风险升高有关。因此，对于合并其他自身免疫性疾病的CIDP患者，是否需要使用极高剂量IVIg，或是否应优先考虑其他治疗方案，是一个值得进一步探讨的问题。

值得注意的是，本研究的局限性在于其回顾性设计和样本量较小，这可能影响结果的普遍适用性。此外，研究并未纳入超过4 g/kg 每三周的极高剂量，因为这种剂量在研究医院中并不常用。尽管如此，极高剂量IVIg的治疗效果和安全性仍然是临床实践中需要关注的重要问题。研究还指出，可能存在的偏倚，例如治疗医生对极高剂量的偏好或患者对治疗方案的依从性，也可能影响研究结果的解读。

### 5. 结论

本研究揭示了极高剂量IVIg在CIDP治疗中的使用特点，包括其与患者残疾程度、合并自身免疫性疾病之间的关联，以及其在治疗效果和副作用方面的表现。研究结果表明，虽然极高剂量IVIg可能对部分患者有效，但其使用需谨慎，尤其是在合并其他自身免疫性疾病的情况下，可能会增加血栓等并发症的风险。因此，对于部分对常规剂量IVIg反应不佳的CIDP患者，可能需要考虑其他治疗方案，例如生物制剂或免疫抑制剂，以提供更安全、更有效的治疗选择。

此外，研究强调了早期评估治疗反应的重要性，避免不必要的剂量增加，从而减少潜在的副作用和治疗延迟。对于那些对常规剂量治疗无效的患者，应及时考虑替代治疗方案，以优化治疗效果并降低风险。本研究的结果为CIDP的个体化治疗提供了新的视角，提示在制定治疗方案时，应更加关注患者的个体差异和潜在的合并症，以实现更精准的治疗策略。