Elesclomol诱导的铜离子内流通过调控ER应激/PCK2通路来抑制肺腺癌的进展

《The FASEB Journal》：Elesclomol-Induced Copper Influx Attenuates Lung Adenocarcinoma Progression With Involvement of the ER Stress/PCK2 Axis

铜离子载体 elesclomol 通过诱导肺腺癌细胞内质网应激和 PCK2 酶表达，调控代谢重编程抑制肿瘤恶性表型，其作用机制在体内实验中得到验证。

　　

摘要

像埃莱斯克莫尔（Elesclomol, ES）这样的铜离子载体已被证实是能够诱导铜死亡（cuproptosis）的有效物质，铜死亡是一种由铜过载引发的、受到调控的细胞死亡形式。然而，铜毒性、内质网应激（endoplasmic reticulum stress）以及肺腺癌（LUAD）中的代谢重编程之间的相互作用仍不甚明了。在本研究中，我们发现ES能够选择性地将细胞外的铜转运到人类肺腺癌细胞中，从而引发内质网应激并上调PCK2的表达。PCK2是一种参与糖异生的酶，在癌症中具有依赖于具体环境的多种功能。RNA测序和功能实验表明，在铜过载条件下，PCK2水平的升高会干扰葡萄糖和脂质的代谢，进而抑制恶性表型。临床数据显示，高水平的PCK2与肺腺癌患者的良好预后相关。相反，敲低PCK2的表达反而会增加细胞的增殖能力和运动能力，这表明在铜应激条件下，PCK2具有抑制肿瘤生长的作用。我们利用KRAS^G12D转基因小鼠衍生的肺癌类器官验证了ES+Cu联合治疗通过调控PCK2表达所产生的体外治疗效果。体内实验进一步证实，ES能够抑制肿瘤生长并上调PCK2的表达。综上所述，ES-内质网应激-PCK2轴是铜诱导的代谢紊乱的关键调节机制，为在肺腺癌治疗中靶向铜死亡通路提供了理论依据。

图形摘要

图示展示了铜在肺腺癌中诱导的细胞死亡过程。作为铜离子载体的埃莱斯克莫尔促进铜进入肺腺癌细胞，导致细胞内铜含量过高。铜过载会引发内质网应激，进而上调PCK2的表达，PCK2会抑制三羧酸（TCA）循环。这些途径共同调控了肺腺癌细胞对铜过载的反应，突显了铜稳态、代谢重编程和细胞死亡机制之间的复杂相互作用。

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突。

数据可用性声明

本研究中使用和/或分析的数据集可应要求向通讯作者索取。RNA测序的原始数据已提交至中国国家基因库（CNGB）的序列档案库（CNSA），访问号为CNP0007028。