DOT1L抑制剂EPZ5676通过抑制H3K79me2来促进小鼠胚胎肺分支形态发生，其机制在于增加上皮细胞的增殖

《The FASEB Journal》：Inhibition of H3K79me2 by DOT1L Inhibitor EPZ5676 Promotes Mouse Embryonic Lung Branching Morphogenesis via Increasing Epithelium Proliferation

研究发现H3K79me2通过DOT1L抑制肺胚胎发育中的分支形态发生，EPZ5676可逆转此抑制，促进上皮细胞增殖分化，并与FGF7协同增强肺泡结构形成，提示其作为肺发育疾病潜在治疗药物。

　　

摘要

组蛋白修饰在调节肺分支形态发生中起着关键作用，但其具体贡献尚未完全明了。在这里，我们发现H3K79me2在小鼠胚胎肺的早期发育阶段广泛分布于气道上皮中。通过使用DOT1L抑制剂EPZ5676抑制H3K79me2可以显著促进肺组织培养中的分支形态发生。RNA-seq分析显示，EPZ5676能够促进上皮细胞的分化和增殖。值得注意的是，在没有间充质细胞的培养体系中，EPZ5676单独使用不会影响上皮细胞的形态发生，但在FGF7的存在下能够协同促进上皮细胞的分支。这些发现表明H3K79me2可能是肺分支形态发生的负调控因子，并强调了DOT1L抑制剂EPZ5676作为促进肺发育和解决肺发育障碍的有前景的表观遗传治疗分子的潜力。

图形摘要

EPZ5676抑制DOT1L介导的H3K79me2，从而促进小鼠胚胎肺的分支形态发生。EPZ5676处理可增强肺上皮祖细胞向成熟上皮细胞谱系的增殖和分化。EPZ5676与FGF7协同作用，促进肺上皮组织的扩大和二次分支。这种表观遗传调控机制促进了小鼠胚胎肺的分支形态发生，凸显了EPZ5676在肺发育及相关疾病治疗中的潜力。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成的所有测序数据已存入基因表达组数据库（Gene Expression Omnibus），访问号为GSE301374。