D-多巴色素异构酶驱动的星形胶质细胞CCL7表达通过脊髓损伤后招募小胶质细胞，加剧神经病理学损伤

《The FASEB Journal》：D-Dopachrome Tautomerase-Driven Astrocytic CCL7 Aggravates Neuropathology by Recruitment of Microglia Following Spinal Cord Injury

脊髓损伤后星形胶质细胞分泌的CCL7通过CCR2受体招募小胶质细胞/巨噬细胞，加剧炎症并抑制神经功能恢复。D-DT/CD74轴通过激活MAPK/NF-κB和IL-6/STAT3通路调控CCL7表达，抑制该通路可减轻损伤并促进运动功能恢复。

　　

摘要

脊髓损伤（SCI）后，趋化因子诱导的白细胞渗入受损组织对神经病理学和神经功能恢复有深远影响。星形胶质细胞是SCI发生后迅速被激活并产生多种趋化因子的主要细胞类型之一。然而，调节星形胶质细胞趋化因子表达的分子机制，尤其是与炎症相关的趋化因子C-C基序配体7（CCL7）的机制，仍不明确。D-多巴色素互变异构酶（D-DT，也称为MIF-2）属于巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）家族，已被证明会恶化SCI后的炎症环境并加重神经功能损伤。本研究显示，SCI后星形胶质细胞中CCL7的表达显著增加，并促进了小胶质细胞/巨噬细胞在损伤部位的聚集。体外实验表明，星形胶质细胞产生的CCL7通过与趋化因子C-C基序受体2（CCR2）结合，显著促进了小胶质细胞/巨噬细胞的迁移。使用中和抗体阻断CCL7或给予CCR2抑制剂可显著减轻组织损伤并促进运动功能恢复。进一步的机制研究表明，D-DT/CD74轴通过激活MAPKs/NF-κB和IL-6/STAT3信号通路增强了星形胶质细胞中CCL7的生成。使用D-DT的化学抑制剂4-CPPC处理后，星形胶质细胞中的CCL7生成减少，从而限制了SCI后小胶质细胞/巨噬细胞在损伤部位的聚集。这些发现揭示了星形胶质细胞产生CCL7的新调控途径，并强调了其在神经功能恢复中的有害作用，这可能为SCI后的神经炎症临床治疗提供新的线索。

图形摘要

大鼠脊髓损伤后D-DT驱动的星形胶质细胞产生CCL7的作用和机制的图形概述。SCI诱导的D-DT与星形胶质细胞上的CD74受体结合，通过激活MAPK/NF-κB和IL-6/STAT3信号通路促进CCL7的生成。随后，星形胶质细胞产生的CCL7通过结合CCR2受体招募小胶质细胞/巨噬细胞到损伤部位。

披露

作者无需报告任何内容。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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