利拉鲁肽通过mTOR/VMP1调控的自噬作用抑制足细胞胆固醇积聚，从而减轻糖尿病肾病的肾损伤

《The FASEB Journal》：Liraglutide Mitigates Renal Injury in Diabetic Kidney Disease by Suppressing Podocyte Cholesterol Accumulation Through mTOR/VMP1-Regulated Autophagy

糖尿病肾病（DKD）模型大鼠经单侧肾切除术和高脂饮食联合链脲佐菌素诱导后，利拉鲁肽通过上调自噬活性（LC3-II/LC3-I升高，P62降解）和激活mTOR/VMP1通路（VMP1蛋白表达增强），显著改善高血糖（FBG↓）、蛋白尿（ALB↓，Cr↓）及脂代谢紊乱（LDL-C、TG、Tch↓，HDL-C↑），并减少肾足细胞胆固醇沉积（Filipin III染色阳性减少），为DKD治疗提供新靶点。

　　

摘要

糖尿病肾病（DKD）严重威胁着全球数亿糖尿病患者的健康。研究表明，利拉鲁肽通过上调自噬活性来减轻DKD大鼠的肾脏损伤。此外，自噬活性还会影响胆固醇的转运。然而，目前尚不清楚利拉鲁肽是否通过调节自噬来改善DKD大鼠的胆固醇积累。DKD模型是通过在高脂饮食（HFD）大鼠中进行单侧肾切除术，随后腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立的。使用试剂盒测量了空腹血糖（FBG）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、胆固醇和甘油三酯（TG）的水平。通过苏木精-伊红（H&E）和过碘酸-希夫（PAS）染色观察大鼠肾脏的病理变化。通过将足细胞暴露于高葡萄糖环境中建立了DKD的体外模型。通过免疫荧光法检测肾脏或足细胞中的Nephrin和Podocin水平。使用Filipin III染色法检测胆固醇积累情况。通过Western blot方法评估微管相关蛋白1轻链3（LC3）、P62、Beclin-1、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、液泡膜蛋白1（VMP1）和ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的蛋白质水平。利拉鲁肽在缓解DKD大鼠的高血糖和调节血脂异常方面表现出显著效果，表现为FBG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、TG和总胆固醇（Tch）显著降低，同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。此外，利拉鲁肽还能促进自噬。利拉鲁肽还能上调ABCA1的表达，从而减轻DKD大鼠肾脏中的胆固醇积累。体内和体外研究均证实，利拉鲁肽通过mTOR/VMP1通路增强自噬，减少足细胞中的胆固醇积累，从而减轻DKD引起的肾脏损伤。

图形摘要

利拉鲁肽抑制mTOR以上调VMP1，从而促进自噬并减少足细胞中的胆固醇积累，最终改善DKD。

披露

关于本研究中使用的生成式AI和AI辅助技术的声明：在撰写本文过程中，作者未使用任何AI辅助技术。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

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