与重症COVID-19相关的基因变异：来自全基因组关联研究和结构分析的见解

《Journal of Medical Virology》：Genetic Variants Specific to Critical COVID-19: Insights From Genome-Wide Association Studies and Structural Analysis

基因组关联研究揭示394个症状区分SNPs中13个错义突变通过影响FUT2、ICAM5等8个蛋白稳定性及免疫信号通路调节，导致COVID-19重症风险增加，而sICAM5水平升高则具有保护作用。

　　

摘要

全基因组关联研究（GWAS）已经发现了许多与COVID-19易感性和严重程度相关的基因位点。然而，目前尚不清楚哪些具体变异会导致患者从住院状态发展为重症。为了解决这个问题，我们通过直接比较重症COVID-19病例和住院COVID-19病例的GWAS汇总统计数据，确定了394个能够区分症状的SNP（sdSNPs）。其中，13个是可能导致表型转换的错义变异。为了研究这些变异的功能后果，我们进行了结构建模，以评估它们对蛋白质稳定性的影响。预测有8种蛋白质会受到影响，包括FUT2、ICAM5、IFNA10、PLSCR1、IZUMO1、ICAM1、RASIP1和MICB，这表明这些变异可能会干扰免疫信号通路和宿主反应通路。此外，孟德尔随机化分析提供了直接的因果证据：基于肺部eQTL数据的SMR分析显示，较高的FUT2表达与COVID-19重症风险显著增加相关（β = 0.227，p = 2.69 × 10^?3），而在住院COVID-19病例中这种效应较弱（β = 0.096，p = 3.97 × 10^?2）。相反，使用顺式pQTLs进行的MR分析显示，较高的血浆可溶性ICAM5（sICAM5）水平具有保护作用，在重症COVID-19病例中的效应更为显著（β = ?0.186，p = 5.54 × 10^?7），而在住院COVID-19病例中效应较弱（β = ?0.095，p = 1.69 × 10^?4）。这些发现识别了一组与疾病严重程度相关的特异性基因变异，并提供了关于错义突变如何通过结构和调控途径影响疾病进展的机制性见解。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

COVID-19 HGI数据库：https://www.covid19hg.org/。