CLIC1-PKM2轴调控糖酵解代谢，从而加速胃癌的进展

《Journal of Translational Medicine》：The CLIC1-PKM2 axis orchestrates glycolytic metabolism to accelerate gastric cancer progression

CLIC1通过直接相互作用稳定PKM2二聚体形式，促进糖酵解并增强胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，靶向该轴可有效抑制肿瘤生长。

　　

摘要

背景

代谢重编程是恶性肿瘤转变的标志性特征，它支持肿瘤的增殖和存活。氯离子细胞内通道蛋白1（CLIC1）已被证实参与多种致癌过程；然而，其在调节胃癌（GC）中糖酵解的机制作用仍大部分未知。本研究旨在阐明CLIC1如何调节依赖PKM2的糖酵解代谢及其对胃癌进展的影响。

方法

利用TCGA和GEO数据集进行生物信息学分析，以评估CLIC1与糖酵解途径之间的相关性。通过免疫组化检测CLIC1和PKM2的表达及其在胃癌中的相关性。通过Seahorse细胞外通量分析、葡萄糖/乳酸定量和ATP测量等功能实验来评估糖酵解活性。通过共免疫沉淀、GST pull-down和质谱分析蛋白质相互作用。利用CCK-8、伤口愈合和Transwell实验评估细胞增殖、迁移和侵袭能力。建立异种移植小鼠模型以评估体内肿瘤形成能力及糖酵解抑制的治疗效果。

结果

CLIC1的表达与胃癌中的糖酵解途径活性呈正相关。CLIC1和PKM2在胃癌组织中高表达，并且两者之间存在正相关关系。CLIC1的敲低抑制了糖酵解，同时抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而CLIC1的过表达则产生了相反的效果。从机制上讲，CLIC1直接与PKM2的C端结构域相互作用，稳定其二聚体形式，从而促进糖酵解通量和PKM2在细胞核中的积累。药物抑制PKM2或糖酵解过程在体外和体内均能减弱CLIC1诱导的肿瘤生长。

结论

本研究确定CLIC1是一种新的代谢调节因子，它通过与PKM2的直接相互作用驱动胃癌中的糖酵解重编程。靶向CLIC1–PKM2轴可能为胃癌的代谢干预提供一种有前景的治疗策略，并为未来的临床应用提供了一个潜在的转化靶点。