脂肪-大脑轴的双向因果关联：孟德尔随机化研究揭示体脂与神经精神表型的互作机制

《Journal of Translational Medicine》：Fat-brain axis indicated by mutual impacts between body fat and brain phenotypes

为解决肥胖与神经精神疾病之间复杂的双向关系问题，研究人员开展了关于“脂肪-大脑轴”的大规模遗传学研究。通过孟德尔随机化(MR)分析六大体脂指标与19种神经精神疾病的因果关系，发现高体脂对灰质体积、智力认知有负面影响，但对阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)有保护作用。研究首次发现AMPD1基因座是BMI与PD的共享遗传区域，为疾病特异性体重管理策略提供新依据。

　　

在全球肥胖率持续攀升的背景下，科学家们越来越关注体脂积累与大脑健康之间的复杂关联。传统观点认为肥胖对健康有害无益，但现实情况却显得更为复杂——有些研究发现低体重指数(BMI)反而与某些神经精神疾病的较高风险相关，这种看似矛盾的现象使得脂肪与大脑的对话机制成为研究热点。

以往的研究多基于观察性数据，难以区分因果关系和混杂因素。例如，肥胖与抑郁症的关联可能受到社会经济地位、生活方式等多种因素影响，而神经退行性疾病患者的体重变化可能是疾病结果而非原因。这种复杂性促使研究人员采用更严谨的遗传学方法来揭示脂肪与大脑之间的本质联系。

发表在《Journal of Translational Medicine》的这项研究创新性地提出了"脂肪-大脑轴"概念，通过大规模遗传数据分析，系统探讨了体脂组成与大脑表型之间的双向因果关系。研究团队整合了来自GIANT联盟、英国生物样本库(UKB)和精神病学基因组学联盟(PGC)等六大体脂指标和21种大脑表型的全基因组关联研究(GWAS)数据，包括体重指数(BMI)、体脂百分比(BFP)、体脂质量(BFM)、腰围(WC)、臀围(HC)和腰臀比(WHR)等指标，以及智力、认知表现(CP)和19种神经精神疾病。

研究人员主要采用了四种关键技术方法：首先使用连锁不平衡(LD)评分回归分析计算遗传相关性；其次应用孟德尔随机化(MR)中的逆方差加权(IVW)、加权中位数和MR-Egger三种方法进行因果关系推断；然后通过贝叶斯共定位分析寻找共享遗传区域；最后利用错误发现率(FDR)进行多重检验校正。所有分析均基于欧洲人群的GWAS汇总数据，确保结果的可靠性。

遗传相关性分析结果

研究发现体脂指标与不同大脑特征存在显著的遗传相关性。正相关最明显的是注意力缺陷多动障碍(ADHD)，平均遗传相关系数(r_g)为0.32；其次是卒中(平均r_g=0.22)和创伤后应激障碍(PTSD)(平均r_g=0.18)。负相关最显著的是神经性厌食症(平均r_g=-0.32)和强迫症(OCD)(平均r_g=-0.19)。智力(平均r_g=-0.15)和认知表现(CP)(平均r_g=-0.14)也与体脂指标呈负相关。

MR分析结果：体脂对神经精神疾病的影响

双向MR分析显示，较高的体脂组成对智力(平均比值比OR=0.90)和认知表现(平均OR=0.91)产生不利影响，同时增加卒中(平均OR=1.20)、大麻使用障碍(CUD)(平均OR=1.23)和ADHD(平均OR=1.19)等疾病风险。令人意外的是，高体脂对阿尔茨海默病(AD)(平均OR=0.79)、失眠(平均OR=0.87)、精神分裂症(平均OR=0.88)和帕金森病(PD)(平均OR=0.85)具有保护作用。

MR分析结果：神经精神疾病对体脂的影响

反向MR分析发现，七种神经精神特征对体脂指标存在因果影响。智力(平均OR=0.89)、认知表现(平均OR=0.90)、神经性厌食症(平均OR=0.97)和AD(平均OR=0.98)与较低体脂相关，而癫痫(平均OR=1.03)、双相情感障碍(BD)(平均OR=1.02)和ADHD(平均OR=1.18)与较高体脂相关。这表明ADHD、抑郁症、癫痫等疾病与体脂存在双向因果关系。

脑体积分析结果

体脂指标对灰质体积有显著负面影响(OR=0.84-0.91)，但对白质体积影响较小。除体脂百分比(BFP)外，其他五种体脂指标均与总脑体积负相关(OR=0.85-0.94)。

共定位分析结果

研究在染色体1p13.2区域发现BMI与PD共享的遗传位点，该区域包含TRIM33、BCAS2、DENND2C、AMPD1、NRAS、CSDE1、SIKE1和SYCP1等八个基因。其中AMPD1基因被确定为最可能的候选基因，该基因编码的腺苷单磷酸脱氨酶在PD和肥胖表型中均发挥重要作用。

讨论与意义

这项研究首次系统揭示了脂肪-大脑轴的双向因果联系，挑战了"肥胖完全有害"的传统认知。研究发现高体脂对某些神经退行性疾病具有保护作用，这可能解释了先前研究中关于BMI与AD、PD关系的矛盾结果。

对于ADHD，研究发现其与体脂存在强烈的双向因果关系，这与临床观察到的ADHD患者BMI较高现象一致。而抑郁症与体脂的关系可能通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活、炎症因子释放和心理社会因素等多重机制介导。

AMPD1基因的发现为理解脂肪与大脑互作提供了分子基础。腺苷信号通路在PD和肥胖中发挥相反作用：AMPD1功能缺陷导致腺苷积累，通过A_2A受体影响多巴胺D₂受体功能，从而影响PD症状；同时，AMPD1基因变异与糖尿病和肥胖风险降低相关。这种对立效应使得AMPD1成为连接体脂与PD的关键分子。

研究还发现高BMI对精神分裂症的保护作用，这可能与肥胖相关的代谢状态减缓神经退行进程有关。微介导的神经炎症是神经退行性疾病的共同特征，而适度的脂肪储备可能在老年期维持大脑结构和功能方面发挥积极作用。

该研究的临床意义在于提示需要制定疾病特异性的体重管理策略。对于AD、PD和精神分裂症患者，适度脂肪储备可能有益，而对于卒中、ADHD等疾病，严格控制体重更为重要。

研究局限性包括主要基于欧洲人群数据、未充分考虑环境因素影响以及可能存在生存偏倚。未来研究需要通过多变量MR分析、跨种族验证和功能实验进一步验证这些发现。

总之，这项研究通过遗传学方法揭示了脂肪-大脑轴的复杂双向关系，为理解肥胖与神经精神疾病的共同机制提供了新视角，为精准医疗时代的个体化体重管理策略奠定了理论基础。