连接药物警戒与遗传洞察：自身免疫疾病女性乳腺癌风险的药物与机制研究

《Journal of Translational Medicine》：Bridging pharmacovigilance and genetic insight: investigating drugs and indications for breast cancer risk in women with autoimmune diseases

本研究针对自身免疫疾病(AIDs)女性乳腺癌风险驱动因素不明的关键问题，整合FAERS药物警戒数据与遗传学证据开展多维度研究。研究人员通过不成比例分析发现32种药物与乳腺癌报告增加相关，孟德尔随机化(MR)鉴定出9个潜在因果性药物靶点，遗传相关性分析揭示了乳腺癌与特定AIDs的共享遗传架构。该研究为高危人群的精准监测和干预提供了重要依据。

　　

在女性健康领域，自身免疫疾病(Autoimmune Diseases, AIDs)与乳腺癌的关系一直是个复杂难解的谜题。一方面，AIDs患者经历着慢性免疫失调和激素波动，这两者都可能影响乳腺癌的发生发展；另一方面，为了控制自身免疫反应，患者往往需要长期接受免疫调节治疗，这些药物本身也可能对癌症风险产生意想不到的影响。更令人困惑的是，现有研究结论相互矛盾——有些显示AIDs增加乳腺癌风险，有些却显示保护作用，而关于免疫治疗药物的安全性数据更是莫衷一是。这种不确定性给临床决策带来了巨大挑战：医生们难以判断，患者增加的乳腺癌风险到底源于疾病本身，还是治疗药物，亦或是两者复杂的相互作用？

为了解开这个谜团，Song Ningning等研究人员在《Journal of Translational Medicine》上发表了一项创新性研究，巧妙地将现实世界的药物警戒数据与遗传学证据相结合，为这一复杂问题提供了新的见解。他们不仅系统评估了各类免疫调节药物与乳腺癌报告的关联，还深入探索了潜在的分子机制和疾病间的遗传基础，为精准风险管理奠定了基础。

研究人员主要采用了三种关键技术方法：首先，利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2024年共11,479份女性AIDs患者的乳腺癌报告，进行不成比例分析(包括报告比值比ROR和信息成分IC)；其次，对信号阳性药物的靶点基因进行孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析，评估其与乳腺癌的因果关系；最后，通过连锁不平衡评分回归(LDSC)、局部遗传相关性分析(p-HESS)、交叉性状meta分析(MTAG和CPASSOC)以及转录组关联研究(TWAS)等方法，系统探讨乳腺癌与特定AIDs之间的共享遗传架构。所有遗传分析均基于欧洲血统人群的公开GWAS汇总数据。

描述性特征分析

研究团队首先对FAERS数据库进行了全面的描述性分析。在2004年第一季度至2024年第四季度期间，他们从AIDs且无癌症史的患者中识别出11,479份以乳腺癌作为"主要怀疑"不良事件的报告。这些病例中大多数为中年女性(56.6%)，报告结果以"其他"(55.5%)和住院治疗(24.8%)为主，其中44.2%的报告来自美国。值得注意的是，年度乳腺癌报告数量呈稳步上升趋势，到2024年达到1,564例。

在药物方面，研究识别出113种报告病例数≥3的药物，其中前五位分别是干扰素β-1a(1,731例；17.7%)、依那西普(1,348例；13.8%)、阿达木单抗(923例；9.4%)、那他珠单抗(798例；8.1%)和英夫利昔单抗(741例；7.6%)。在适应症方面，研究纳入了报告病例数≥10的适应症，共涵盖14种AIDs的22种具体适应症，最常见的是类风湿关节炎(3,643例；31.7%)、多发性硬化症(3,631例；31.6%)和银屑病(888例；7.7%)。

信号检测结果

在113种药物中，ROR和IC方法鉴定出32种药物显示阳性信号。这些药物包括13种免疫抑制剂(TNF抑制剂、白细胞介素抑制剂和单克隆抗体)、3种免疫刺激剂和16种辅助药物。病例报告数量最多且不成比例分析呈阳性的药物分别是干扰素β-1a(N:1731, IC[IC⁰²⁵] 1.56[1.49])、那他珠单抗(798, 0.65[0.54])和英夫利昔单抗(741, 0.64[0.53])。

研究人员进一步按照解剖治疗化学(ATC)分类进行分析，发现L03AB(干扰素)、L04AC(白细胞介素抑制剂)、L04AG(单克隆抗体)和L04AX(其他免疫抑制剂)等类别与乳腺癌相关不良事件呈阳性信号。敏感性分析进一步证实了这些信号的一致性，并新发现L04AE(鞘氨醇-1-磷酸[S1P]受体调节剂)也呈阳性，增强了研究结果的稳健性。

药物靶点孟德尔随机化分析

针对32种信号阳性药物，研究人员从DrugBank数据库中识别出85个独特靶点基因。经过连锁不平衡(LD)聚类和排除与乳腺癌直接相关的SNP后，最终MR分析包含44个基因的607个SNP，平均F统计量为144.82，表明工具变量强度良好。

经过错误发现率(FDR)校正后，MR结果鉴定出9个基因与乳腺癌风险显著相关：FDPS、CALCRL、PARP1、OPRL1、PNP、ICAM1、TNF、TYK2和FCGR3B。其中，FDPS的OR值为0.66(p=1.33×10^-8)，显示保护性关联；CALCRL的OR值为0.887(p=4.77×10^-6)；而PARP1的OR值为1.051(p=3.50×10^-6)，显示风险增加。对于存在显著异质性的基因(CALCRL、OPRL1、TNF和TYK2)，研究人员采用逆方差加权乘性随机效应(IVW-MRE)方法进一步证实了它们与乳腺癌的因果关联。

遗传相关性分析

通过连锁不平衡评分回归(LDSC)分析，研究发现乳腺癌与三种特定AIDs存在显著的全局遗传相关性：1型糖尿病(r_g=-0.242, p=9.50×10^-5)、溃疡性结肠炎(r_g=0.125, p=2.90×10^-3)和偏头痛(r_g=0.078, p=7.90×10^-3)。其中，乳腺癌与1型糖尿病之间存在最强的负相关。

局部遗传相关性分析进一步发现，乳腺癌与1型糖尿病在七个局部基因组区域存在显著的相关性。交叉性状meta分析鉴定出15个SNP是1型糖尿病和乳腺癌的共同风险SNP，其中rs12046289和rs6679677是新发现的SNP。功能注释显示，rs12046289定位至RSBN1基因，而rs6679677定位至AP4B1基因。

转录组关联研究(TWAS)进一步发现，ADCY3和CENPO是乳腺癌与1型糖尿病的共同风险基因。共定位分析支持这些共享基因的存在(PP.H3+PP.H4≈1)，表明它们可能在同一因果通路中发挥作用。

研究结论与意义

这项研究通过整合多维度证据，揭示了AIDs女性乳腺癌风险的复杂机制。首先，药物警戒分析识别出32种与乳腺癌报告增加相关的药物，为临床安全监测提供了重要线索。其次，孟德尔随机化分析鉴定出9个潜在因果性药物靶点，不仅包括已有充分证据的靶点如PARP1和TNF，还发现了PNP、FCGR3B等较少在乳腺癌中研究的靶点，为药物重定位和新型疗法开发提供了方向。最后，遗传学分析揭示了乳腺癌与特定AIDs(尤其是1型糖尿病)之间的共享遗传架构，表明部分患者可能天生具有同时易感这两种疾病的遗传倾向。

这些发现具有重要的临床意义。对于长期使用免疫调节药物的AIDs女性患者，医生可能需要考虑制定个体化的乳腺癌监测方案，特别是对于那些携带特定遗传变异的患者。同时，研究鉴定的药物靶点为未来干预策略的开发提供了分子基础，有望实现真正意义上的精准预防和治疗。

当然，研究也存在一些局限性。FAERS数据库固有的报告偏倚和混杂因素限制了因果推断的强度；孟德尔随机化分析虽然增强了因果推断，但水平多效性可能影响结果准确性；遗传分析主要基于欧洲血统人群，结论在其他人群中的普适性需要进一步验证。

尽管如此，这项研究为理解AIDs、免疫治疗与乳腺癌风险之间的复杂关系提供了全面而深入的见解，强调了整合真实世界数据与遗传学证据在药物安全评估和疾病机制研究中的价值。未来需要前瞻性队列研究来验证这些发现，并探索药物暴露、遗传背景和疾病特征如何共同影响个体风险，从而为高危人群制定更加精准的预防和管理策略。