白细胞介素10基因多态性与吸烟交互作用对中国汉族人群食管癌风险的联合影响分析

《World Journal of Surgical Oncology》：Correlation analysis on interaction between Interleukin 10 gene and smoking with esophageal cancer risk in a Chinese Han population

本研究针对中国汉族人群，探讨了白细胞介素10(IL-10)基因四个单核苷酸多态性(SNP)位点（rs1800871、rs1800872、rs1800896、rs1800890）与吸烟、饮酒等环境因素的交互作用对食管癌(EC)风险的影响。研究发现rs1800872-A和rs1800896-A等位基因可显著增加EC风险（OR分别为1.74和1.65），并通过广义多因子降维法(GMDR)首次揭示rs1800896与吸烟存在显著交互作用（p=0.0107），携带风险等位基因的吸烟者EC风险最高（OR=3.76）。该研究为食管癌的遗传易感性机制提供了新证据，对高危人群筛查和预防策略制定具有重要意义。

　　

食管癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下，尤其在中国农村地区，该疾病对居民健康构成了严重威胁。据国家癌症中心报告，食管癌的发病率位居全国恶性肿瘤第七位，而死亡率则高居所有死因的第五位。这种严峻的形势不仅给患者带来巨大痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。

长期以来，研究人员已经识别出多种与食管癌相关的环境风险因素，包括吸烟、饮酒、低社会经济地位、新鲜水果摄入不足等。然而，这些环境因素并不能完全解释食管癌的发生发展，越来越多的证据表明遗传因素在食管癌易感性中扮演着重要角色。特别是慢性炎症被认为是食管癌发生的关键环节，而白细胞介素10(IL-10)作为重要的抗炎细胞因子，在调节免疫反应和炎症过程中发挥着核心作用。

尽管已有一些研究探讨了IL-10基因多态性与食管癌风险的关系，但研究结果存在不一致性，且关于基因与环境因素交互作用对食管癌影响的研究尚属空白。这种研究空白限制了我们全面理解食管癌发病机制的能力，也制约了针对高危人群的有效预防策略的制定。

为了解决这一问题，来自南通大学附属江阴医院和南通市肿瘤医院的研究团队在《World Journal of Surgical Oncology》上发表了一项重要研究，专门探讨了IL-10基因四个SNP位点（rs1800871、rs1800872、rs1800896、rs1800890）与吸烟、饮酒等环境因素的交互作用对中国汉族人群食管癌风险的影响。

本研究采用了病例对照研究设计，共纳入1311名参与者，其中包括652例食管癌患者和659例健康对照。研究人员通过问卷调查和医疗记录回顾收集了参与者的基本信息和暴露因素，采用聚合酶链式反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)技术进行基因分型，使用SNPStats在线软件进行Hardy-Weinberg平衡检验和关联分析，并应用广义多因子降维法(GMDR)分析基因-环境交互作用。

研究对象的基本特征

研究共纳入652例食管癌患者（男性499例，女性153例，平均年龄66.7±10.1岁）和659例健康对照（男性508例，女性151例，平均年龄67.3±10.7岁）。两组在年龄、性别和体重指数(BMI)方面无显著差异，但食管癌组中吸烟和饮酒的比例显著高于对照组，这一发现与既往研究一致，进一步证实了吸烟和饮酒是食管癌的重要危险因素。

IL-10基因多态性与食管癌风险的关联分析

研究人员对四个IL-10基因SNP位点进行了详细的基因型与等位基因频率分析。结果显示，rs1800872-A等位基因在食管癌患者中的频率为29.6%，显著高于对照组的19.4%。 logistic回归分析发现，与CC基因型相比，CA基因型和AA基因型携带者的食管癌风险显著增加，OR值分别为1.62和2.13。等位基因分析显示，A等位基因携带者的风险是C等位基因的1.74倍。

类似地，rs1800896-A等位基因在病例组中的频率为24.9%，也显著高于对照组的17.7%。与GG基因型相比，GA和AA基因型携带者的食管癌风险OR值分别为1.59和1.97，A等位基因的风险是G等位基因的1.65倍。然而，rs1800871和rs1800890位点的多态性与食管癌风险无显著关联。

基因-环境交互作用分析

为了探究SNP-SNP交互作用以及基因-环境交互作用对食管癌风险的影响，研究团队采用了GMDR模型进行分析。结果显示，rs1800896与吸烟之间存在显著的二因子交互作用模型（p=0.0107），交叉验证一致性为10/10，测试平衡准确度为0.632。然而，未发现四个IL-10基因SNP与饮酒之间存在显著的交互作用。

进一步的 logistic回归分层分析评估了rs1800896与吸烟的交互效应。与携带rs1800896-GG基因型的非吸烟者相比，携带rs1800896-GA+AA基因型的吸烟者具有最高的食管癌风险，OR值为3.76。而非吸烟者携带风险基因型以及吸烟者携带GG基因型的风险OR值分别为1.41和1.76。这一发现表明，遗传因素和环境危险因素之间存在协同作用，共同加剧了食管癌的发病风险。

本研究首次在中国汉族人群中系统评估了IL-10基因多态性与环境因素的交互作用对食管癌风险的影响。研究发现rs1800872-A和rs1800896-A等位基因是食管癌的遗传危险因素，并首次揭示了rs1800896与吸烟之间存在显著的基因-环境交互作用。

IL-10是一种具有抗炎和抗过敏作用的细胞因子，能够调节多种细胞因子的产生，特别是在抑制促炎细胞因子释放和抗原呈递方面发挥重要作用。在肿瘤微环境中，IL-10具有双重特性，既能抑制抗肿瘤免疫，又与多种恶性肿瘤的进展和预后相关。研究表明，食管癌患者血浆和组织中IL-10水平显著升高，提示IL-10与食管癌的发生发展密切相关。

关于IL-10基因多态性与食管癌风险的关系，既往研究结果存在不一致性。本研究与部分先前研究结果的差异可能源于样本量的不同以及研究人群的异质性。本研究纳入了较大样本量的中国汉族人群，提高了统计效能，从而能够更可靠地评估基因-环境交互作用。

本研究的创新之处在于首次应用GMDR模型分析了IL-10基因与吸烟、饮酒的交互作用，发现rs1800896与吸烟之间存在显著交互效应。研究者推测，在携带rs1800896-A等位基因的个体中，吸烟引起的强烈促炎和氧化应激风暴可能无法得到有效控制，导致持续性炎症、损伤积累、DNA修复失败和免疫监视功能障碍，最终大大增加食管癌风险。

尽管本研究取得了重要发现，但仍存在一些局限性。所有参与者均来自中国汉族人群，结果可能不适用于其他人群；研究对象全部来自医院就诊或体检人群，可能存在选择偏倚；未检测IL-10表达水平，无法直接探讨基因多态性对表达的影响；未能纳入所有潜在的环境影响因素，如饮食习惯和职业致癌物暴露等。

未来需要更大样本、多人群的研究来验证本研究结果，并进一步探讨这些关联是否适用于不同的食管癌亚型，如在中国常见的鳞状细胞癌或腺癌。同时，需要开展机制研究，深入阐明IL-10基因多态性影响食管癌发生的分子通路。

综上所述，这项研究为理解中国汉族人群食管癌的遗传易感性提供了重要证据，强调了基因-环境交互作用在食管癌发病中的重要性。研究成果不仅有助于识别高危人群，也为制定针对性的预防策略提供了科学依据，对降低食管癌发病率和改善公共卫生具有重要意义。