通过PD-L1 PROTAC策略实现功能性光免疫水凝胶微球对骨肉瘤的内外协同清除

《Advanced Healthcare Materials》：Functionalized Photoimmune Hydrogel Microspheres for Inside-Out Eradication of Osteosarcoma via a PD-L1 PROTAC Strategy

免疫疗法通过PROTAC分子精准降解PD-L1蛋白，结合光热纳米颗粒激活炎症小体通路实现骨肉瘤免疫治疗。采用微流控技术优化ZIF-8封装体系，使CP-MOF微球在肿瘤细胞内产生ROS和光热效应，诱导pyroptosis并激活T细胞介导的免疫应答。体外实验证实，外源CP-MOF可靶向降解PD-L1，协同增强T细胞杀伤肿瘤细胞能力。体内模型显示该体系显著抑制骨肉瘤生长并改善免疫微环境。本工作提出PROTAC介导的“内-外协同”精准治疗策略。

　　

摘要

免疫疗法在抑制肿瘤方面展现了巨大的潜力；然而，有效逆转骨肉瘤中的免疫抑制微环境仍然具有挑战性。在此，我们开发了一种免疫凝胶微球CP-MOF@gel，能够精确降解PD-L1蛋白。该系统基于核壳纳米粒子，其非晶态ZIF-8壳层包裹了光敏剂Cypate和靶向蛋白水解的嵌合分子ppd（PROTAC PD-L1降解剂），随后通过微流控和光固化工艺完成制备。CP-MOF的合成条件经过优化，以提高药物装载量并减小粒子尺寸。作为“特洛伊木马”，CP-MOF@gel能够使CP-MOF在骨肉瘤中持续释放。一旦被肿瘤细胞内化，部分CP-MOF会生成活性氧（ROS），并在光照下引发光热效应，通过caspase-1/gasdermin D（GSDMD）依赖性途径触发细胞凋亡，并激活抗肿瘤免疫反应。同时，细胞外的CP-MOF通过ppd精确降解PD-L1，从而增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。体内研究表明，CP-MOF@gel能够有效滞留在肿瘤组织中，显著改善骨肉瘤的免疫治疗效果。这项工作建立了一种基于PROTAC的精确蛋白质降解策略来抑制骨肉瘤，并提出了一种“由内而外”的治疗手段，以逆转肿瘤的免疫抑制微环境。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。