慢性肾病与转移性骨病中的狄诺单抗：一项关于严重低钙血症、骨骼事件和生存率的多中心土耳其队列研究

《Journal of Bone Oncology》：Chronic kidney disease and denosumab in metastatic bone disease: A multicenter Turkish cohort study on severe hypocalcemia, skeletal events, and survival

本研究回顾性分析264例接受denosumab治疗的骨转移癌患者，发现慢性肾病（CKD）患者严重毒性（如严重低钙血症）发生率显著升高（31.0% vs 4.1%），并增加骨相关事件风险，提示需密切监测并权衡利弊。

　　在癌症治疗领域，骨骼转移是一个常见且严重的并发症，尤其是在晚期恶性肿瘤患者中。骨骼作为癌症转移的常见靶器官，其破坏可能导致一系列骨骼相关事件（SREs），如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症以及需要骨科手术或姑息性放疗的情况。为了降低这些事件的发生率，临床上广泛使用抗骨吸收药物，其中双膦酸盐和地诺单抗（Denosumab）是最具代表性的两种。地诺单抗是一种针对核因子κB受体激活剂（RANKL）的全人源单克隆抗体，能够抑制破骨细胞介导的骨吸收，从而减少骨质破坏和相关的不良事件。与双膦酸盐不同，地诺单抗通过网状内皮系统代谢，因此在慢性肾病（CKD）患者中仍可使用。然而，对于中重度CKD患者（估计肾小球滤过率[eGFR] < 30 mL/min），其使用存在一定的挑战，因为这些患者通常伴随CKD-矿物质和骨代谢紊乱，可能加剧骨质脆弱性和骨折风险。此外，关于地诺单抗在这一人群中的临床数据仍较为有限。

### 地诺单抗在骨骼转移患者中的应用与安全性

地诺单抗已被广泛应用于预防骨骼相关事件，尤其是在乳腺癌、前列腺癌和肺癌等具有高骨骼转移倾向的癌症类型中。这些癌症的骨骼转移发生率分别高达65%–80%和30%–40%。尽管地诺单抗在这些患者中显示出良好的疗效，但其在CKD患者中的安全性问题尚未完全明确。尤其是，地诺单抗可能导致严重低钙血症和骨骼并发症，这在临床上需要特别关注。

在一项针对土耳其癌症患者群体的多中心回顾性研究中，研究人员分析了从2011年1月至2022年12月期间接受地诺单抗治疗的264名患者。这些患者来自17家肿瘤中心，涵盖了乳腺癌、前列腺癌和肺癌等最常见的导致骨骼转移的癌症类型。研究的主要目的是评估CKD是否会影响地诺单抗相关的不良事件发生率以及骨骼相关事件的发生情况。研究还关注了总体生存率（OS），以评估地诺单抗在CKD患者中的治疗效果和安全性。

### 研究方法与数据分析

该研究采用了回顾性、多中心的观察性方法，通过电子病历系统提取患者的临床和实验室数据。研究人员排除了那些在治疗前已经使用唑来膦酸或其他抗骨吸收药物的患者，同时排除了那些患有其他实体瘤或血液系统恶性肿瘤的患者，因为地诺单抗在这些情况下不被推荐使用。此外，研究还排除了数据不完整、随访时间不足3个月或未获得知情同意的患者。最终纳入分析的患者总数为264人，其中42人患有CKD（eGFR < 60 mL/min），其余222人则无CKD。

地诺单抗的使用频率和剂量在研究中也得到了关注。大多数患者采用每月一次的剂量方案（120 mg），而少数患者则采用每季度一次的方案。研究发现，在CKD患者中，每月一次的剂量方案与更高的不良事件发生率相关，尤其是在6个月内出现的严重低钙血症。研究团队还分析了与地诺单抗相关不良事件的其他潜在预测因素，包括年龄、性别、癌症类型、合并症（如冠心病、慢性阻塞性肺病、糖尿病和高血压）以及骨转移部位等。

在统计分析方面，研究人员采用了多种方法来评估地诺单抗相关不良事件和生存率之间的关系。首先，他们通过描述性统计分析了患者的基线特征，包括年龄、性别、癌症类型、合并症情况、eGFR水平、血清钙水平以及不良事件的发生情况。其次，他们使用了多变量逻辑回归模型来分析CKD与其他不良事件之间的独立关联性。研究还进行了12个月的“地标分析”（landmark analysis），以减少“不朽时间偏倚”（immortal time bias），即在随访过程中，某些患者可能因为早期死亡或失访而无法被纳入分析。研究发现，CKD患者的总体生存率显著低于非CKD患者，尤其是在发生严重不良事件的情况下。

### 研究结果与临床意义

研究结果显示，在接受地诺单抗治疗的264名患者中，有18人（6.8%）出现了等级≥3的不良事件，其中16例为严重低钙血症，2例为肾功能下降。在CKD患者（eGFR < 60 mL/min）中，13人（31.0%）出现了等级≥3的不良事件，其中11例为低钙血症，2例为肾功能下降。这一比例显著高于非CKD患者（4.1%），表明CKD患者在接受地诺单抗治疗时，面临更高的不良事件风险。此外，研究还发现，在CKD患者中，病理性骨折的发生率较高，其中11例（31.0%）在6个月内发生了骨折，而这一比例在非CKD患者中仅为5%。对于需要骨科手术的患者，CKD患者中4人（11.4%）接受了手术，而非CKD患者中仅5人（2.3%）接受了手术。

值得注意的是，尽管地诺单抗在降低骨骼相关事件方面表现出一定的疗效，但在CKD患者中，其对骨骼的保护作用似乎被削弱。研究发现，CKD患者的病理性骨折发生率显著高于非CKD患者，这可能与CKD导致的骨代谢紊乱有关。此外，研究还发现，地诺单抗相关的低钙血症在CKD患者中更为常见，这可能与地诺单抗对骨吸收的强烈抑制作用有关，特别是在eGFR较低的患者中，这一作用可能导致血钙水平的显著下降。

### 临床建议与未来研究方向

基于上述研究结果，研究人员建议在CKD患者中使用地诺单抗时，应特别关注钙和肾功能的监测。对于CKD患者，尤其是那些eGFR < 60 mL/min的患者，医生需要在治疗过程中密切监测血钙水平，并在必要时调整剂量或补充钙和维生素D。此外，由于地诺单抗的使用可能导致肾功能的进一步下降，因此在选择治疗方案时，应权衡其潜在益处与风险。

研究还指出，尽管地诺单抗在降低骨骼相关事件方面具有一定的优势，但在CKD患者中，其对骨骼的保护作用可能不足以完全抵消CKD本身对骨骼的影响。因此，对于CKD患者，尤其是在年龄较大或存在其他骨代谢异常的情况下，地诺单抗的使用应更加谨慎。此外，研究还发现，某些其他因素（如男性性别、前列腺癌、小细胞肺癌、高龄和低肌酐清除率）可能与地诺单抗相关不良事件的发生有关，但这些因素在CKD患者中的影响可能被掩盖或弱化。

### 研究局限性与未来展望

尽管该研究提供了重要的临床信息，但其局限性也不容忽视。首先，该研究为回顾性研究，因此可能存在数据不完整或记录不一致的问题。其次，由于CKD患者数量相对较少，研究结果可能受到样本量的限制，从而影响结论的普遍适用性。此外，研究中未系统记录患者在出现低钙血症后的剂量调整情况，这可能影响对地诺单抗安全性评估的准确性。最后，研究中缺乏关于甲状旁腺激素水平、维生素D状态以及其他可能影响低钙血症的潜在因素的数据，这使得研究结果的解释存在一定的局限性。

为了进一步验证地诺单抗在CKD患者中的安全性，未来需要开展更多前瞻性、多中心的研究，以获得更全面的数据。这些研究应重点关注地诺单抗对不同癌症类型和不同CKD阶段患者的长期影响，并评估其在不同剂量方案下的安全性。此外，研究还应探讨如何优化地诺单抗的使用策略，以最大程度地减少不良事件的发生，同时保持其在降低骨骼相关事件方面的有效性。

### 总结

该研究揭示了地诺单抗在CKD患者中的使用风险，特别是严重低钙血症和骨骼并发症的发生率显著增加。尽管地诺单抗在降低骨骼相关事件方面具有一定的优势，但在CKD患者中，其对骨骼的保护作用可能不足以完全抵消CKD本身对骨骼的影响。因此，在临床实践中，医生应密切监测CKD患者的钙和肾功能，并在必要时调整治疗方案。此外，该研究也强调了在CKD患者中使用地诺单抗时，需谨慎权衡其潜在益处与风险，特别是在那些具有高骨骼转移风险的患者中。未来的研究应进一步探索地诺单抗在CKD患者中的最佳使用策略，以确保其安全性和有效性。