TROP2引导的聚集诱导发光纳米颗粒通过线粒体氧化应激和免疫原性细胞死亡，克服了三阴性乳腺癌中对萨西图珠单抗（Sacituzumab Govitecan）的耐药性

《Interdisciplinary Medicine》：TROP2-guided aggregation-induced emission-luminogen nanoparticles overcome sacituzumab govitecan resistance via mitochondrial oxidative stress and immunogenic cell death in triple-negative breast cancer

本研究开发了一种新型光动力-抗体药物偶联物（ADC）纳米平台AIE780-SG，通过靶向TROP2过表达的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，结合近红外光照射诱导线粒体ROS爆发和免疫原性细胞死亡（ICD），协同释放SN-38增强化疗效果，有效克服SG耐药性并激活NK细胞免疫应答，在体内外实验中均显著抑制肿瘤生长并改善预后。

　　在面对三阴性乳腺癌（TNBC）这一复杂且具有挑战性的疾病时，科学家们一直在探索新的治疗策略，以克服其固有的化疗耐受性和免疫逃逸特性。TNBC是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚型，其恶性程度高、预后较差，对传统治疗方案反应有限。近年来，抗体-药物偶联物（ADC）作为一种靶向治疗手段，已被广泛应用于TNBC的临床治疗，尤其是针对高表达的组织多肽酶2（TROP2）抗原。然而，ADC的药代动力学特性，如其在肿瘤组织中的递送效率低、系统清除快以及药效短暂，限制了其在临床中的应用。此外，部分患者对SG（Sacituzumab Govitecan）表现出耐药性，进一步削弱了治疗效果。

为了解决上述问题，研究团队设计了一种新型的纳米平台——AIE780-SG纳米颗粒（NPs）。该平台将TROP2靶向的SG与一种具有近红外（NIR）光响应特性的聚合物AIE780相结合，形成了一种具有双重治疗功能的纳米结构。AIE780是一种基于聚集诱导发光（AIE）原理设计的光敏剂，能够选择性地靶向线粒体并生成大量活性氧（ROS），从而引发线粒体功能障碍和免疫原性细胞死亡（ICD）。而SG作为一种ADC药物，通过hRS7抗体靶向TROP2，并在酸性条件下释放其有效载荷SN-38，一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，以增强对肿瘤细胞的杀伤作用。这种结合了光疗与化疗的双重作用机制，使得AIE780-SG NPs在治疗SG耐药的TNBC方面展现出显著的优势。

AIE780-SG NPs通过hRS7抗体的引导作用，能够特异性地富集在TROP2高表达的肿瘤细胞中，同时避免在正常组织中的非特异性沉积。这种靶向能力使得药物能够在肿瘤微环境（TME）中实现更高效的释放和作用。当纳米颗粒在NIR光照射下激活时，AIE780能够在肿瘤细胞的线粒体中引发ROS的大量生成，从而破坏线粒体结构，诱导细胞凋亡，并释放细胞损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT），以激活先天免疫系统，特别是自然杀伤细胞（NK细胞）。与此同时，SG在酸性环境下释放出SN-38，进一步增强DNA损伤和细胞死亡。这种双重作用机制不仅提高了对SG耐药细胞的杀伤效果，还显著增强了免疫系统的抗肿瘤响应。

实验结果表明，AIE780-SG NPs在体外和体内均表现出优异的治疗效果。在体外实验中，通过流式细胞术（FCM）和共聚焦显微镜观察到，AIE780-SG能够显著提高TNBC细胞对ROS的响应，诱导高水平的细胞凋亡和坏死，并促进DAMPs的释放。而在体内实验中，通过近红外荧光成像（NIR FLI）和组织学分析，证实了AIE780-SG在肿瘤组织中的高效富集和靶向性。在光疗作用下，纳米颗粒表现出强烈的光热效应，同时诱导线粒体功能障碍和细胞死亡，从而有效抑制肿瘤生长。此外，AIE780-SG还显著提升了NK细胞的激活和浸润，通过NKG2D受体与MICA/B的结合，增强NK细胞对肿瘤的杀伤能力。同时，纳米颗粒还促进了树突状细胞（DCs）的激活，提高了其呈递抗原的能力，进一步激活适应性免疫应答。

值得注意的是，AIE780-SG NPs在治疗过程中表现出良好的生物相容性和安全性。通过组织病理学分析和血液生化检测，发现其对主要器官没有明显的毒性，且血清中的肝肾功能指标均在正常范围内。这表明该纳米平台在临床转化方面具有较大的潜力。此外，AIE780-SG NPs在肿瘤微环境中的作用还体现在其对肿瘤缺氧状态的改善上。通过光动力疗法（PDT）诱导的氧化应激和血管破坏，该纳米平台能够调节HIF-1α信号通路，降低肿瘤细胞的存活能力，并促进血管重塑，从而为免疫细胞的浸润创造更有利的微环境。

在对抗肿瘤免疫逃逸方面，AIE780-SG NPs的多重机制使其成为一种有效的治疗手段。首先，通过靶向TROP2，纳米颗粒能够选择性地富集在肿瘤细胞中，避免对正常细胞的损伤。其次，光热效应和ROS生成共同作用，破坏线粒体结构，导致细胞凋亡和坏死，并促进DAMPs的释放，从而激活免疫系统。此外，纳米颗粒在酸性条件下释放SN-38，进一步增强化疗效果，同时通过hRS7抗体的释放，促进NK细胞介导的细胞毒性反应，形成一种协同作用的免疫激活模式。这种结合了化疗、光疗和免疫调节的多重治疗策略，不仅克服了SG的耐药性问题，还显著提高了对TNBC的治疗效果。

AIE780-SG NPs的研究成果为TNBC治疗提供了新的思路。传统的单药治疗往往难以克服肿瘤细胞的耐药性和免疫逃逸现象，而这种新型纳米平台通过整合多种治疗模式，有效提升了治疗的靶向性和协同效应。特别是在SG耐药的患者中，该纳米平台展现出显著的治疗潜力，能够通过增强免疫系统的反应，逆转肿瘤的免疫抑制状态，从而实现更持久的抗肿瘤效果。此外，该研究还强调了对肿瘤微环境的调控在提高治疗效果中的重要性，通过改善肿瘤的缺氧状态和促进免疫细胞的浸润，AIE780-SG NPs不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能够激活机体的免疫防御机制，为TNBC的治疗开辟了新的方向。

尽管AIE780-SG NPs在实验室研究中表现出优异的治疗效果，但其在临床应用中仍面临一些挑战。例如，需要进一步优化其药代动力学特性，以确保其在体内的稳定性和长期安全性。此外，虽然目前的研究主要集中在线粒体靶向的细胞凋亡机制上，但其他细胞死亡途径，如铁死亡或坏死性凋亡，也可能在治疗过程中发挥重要作用，值得进一步研究。同时，AIE780-SG NPs与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）的联合应用，可能进一步增强抗肿瘤免疫反应，为TNBC患者提供更全面的治疗方案。

综上所述，AIE780-SG NPs代表了一种创新的治疗策略，能够有效克服SG在TNBC中的耐药性问题，并通过增强免疫系统功能，提高治疗效果。这一研究不仅为TNBC的治疗提供了新的思路，也为其他耐药性肿瘤的治疗开辟了新的可能性。未来的研究应进一步探索该纳米平台在不同临床场景下的应用，并结合其他免疫调节策略，以实现更广泛、更有效的治疗效果。通过不断优化纳米材料的设计和功能，AIE780-SG有望成为一种具有临床价值的新型光免疫治疗手段，为TNBC患者带来新的希望。