研究生理学上真实的呼吸道中颗粒物的沉积特性以及体重指数（BMI）的影响 - 一项结合实验和计算方法的综合性研究

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Characterizing particle deposition in physiologically realistic airways and the influence of BMI - A combined experimental and computational study

本研究通过构建高、低BMI人群的三维上呼吸道模型，结合计算流体力学（CFD）模拟、粒子图像测速（PIV）和高效液相色谱（HPLC）实验，揭示了不同BMI对空气动力学和微粒沉积的影响。结果显示，高BMI模型因气道狭窄导致粒子沉积量增加约一倍，且存在明显的空间分布不对称性，尤其在狭窄部位如软腭区域更为显著。CFD模型经PIV和HPLC验证后能准确预测沉积行为，为吸入式药物递送设备优化提供了新依据。

　　这项研究通过结合数值模拟和实验方法，深入探讨了生理上真实的人类气道中颗粒物的传输和沉积机制，同时揭示了不同颗粒尺寸范围对这些过程的影响。研究者利用磁共振成像（MRI）重建了两名具有不同体重指数（BMI）的志愿者的上呼吸道三维模型，分别代表高BMI和低BMI人群的气道结构。为了进一步分析颗粒物在这些气道中的行为，研究采用了计算流体力学（CFD）技术，使用离散相模型（DPM）模拟了具有多分散特性的颗粒流动，并在两个不同的瞬态气流条件下进行了模拟，即峰值流量分别为40 L/min和80 L/min。此外，研究还结合了粒子图像测速（PIV）、级联撞击器（CI）和高效液相色谱（HPLC）等实验手段，以验证和补充CFD模拟结果。研究发现，不同BMI相关的气道结构会导致颗粒物的分布行为存在显著差异，且在狭窄的气道中，这种分布的不对称性更加明显。例如，在低峰值流量条件下（如PIFR = 40 L/min），高BMI气道中颗粒物的沉积量约为低BMI气道的两倍。这一发现对理解气道几何形状如何影响吸入药物的输送效率具有重要意义。

在研究方法部分，首先介绍了气道模型的建立过程。研究人员使用MRI扫描重建了两个上呼吸道模型，分别为一名BMI为30.8 kg/m2的男性和一名BMI为20.9 kg/m2的女性。这两名受试者年龄均为56岁，且均无与呼吸相关的疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停。选择这两个不同的BMI值是为了捕捉气道几何结构的差异。在实验过程中，为了减少头部运动对扫描的影响，研究者在志愿者头部周围放置了垫片。受试者在扫描期间保持清醒状态，并通过耳机和警报器进行交互，以确保扫描过程的准确性。为了便于后续的PIV实验，研究人员将两个模型的口腔部分略微延伸，以便于连接吸入器。同时，在气道的远端模拟了一个高度为208 mm、宽度和长度均为178 mm的腔室，用于研究颗粒物在气道后的分布情况。

在数值模拟方面，研究采用了商业CFD软件ANSYS FLUENT 2024 R2，使用有限体积法对模型和腔室进行了网格划分。为了更好地捕捉气道壁附近的流速梯度，研究人员在气道壁附近设置了至少五层的棱柱形网格，并规定了相应的Y+值范围（0.7–0.85）。此外，模型的其他区域使用了多面体网格。为了验证网格的独立性，研究人员使用了恒定的80 L/min流量对高BMI模型进行了测试，结果显示在420万和680万网格数量下，气道出口中心的流速差异不超过2%。因此，最终选择了420万网格的模型进行后续的模拟分析。模拟中考虑了两种不同的吸入流速条件：40 L/min（层流）和80 L/min（湍流）。研究使用了层流模型和可实现的SST RANS湍流模型来计算这两种流速条件下的流场。流速曲线是从Aerolizer?吸入器的测量数据中提取的，用于模拟。研究还详细描述了吸入流速曲线的关键参数，如峰值流速（PIFR）、总吸入体积、达到峰值流速所需时间以及总吸入时间。这些参数对于模拟的准确性至关重要。

为了研究颗粒物的运动行为，研究采用了离散相模型（DPM）进行拉格朗日粒子追踪。研究指出，颗粒物的沉积和分布与斯托克斯数（Stk）密切相关。斯托克斯数是颗粒物的弛豫时间与流场特征时间的比值，反映了颗粒物对流场扰动的响应能力。研究通过激光衍射技术确定了吸入器中颗粒物的尺寸分布，并选择了两种具有代表性的药物粉末：一种是喷雾干燥的微米级颗粒（mannitol），其体积中位直径为2.93 μm；另一种是乳糖载体（lactose SV010），其体积中位直径为112 μm。为了确保模拟结果的可靠性，研究者采用了不同数量的颗粒物进行模拟，最终确定使用16000个颗粒物进行分析，因为在此数量下，模拟结果与32000个颗粒物的情况在沉积率方面差异小于5%。此外，研究还通过编写用户自定义代码来分配颗粒物数量，以模拟其尺寸分布。

实验部分采用了PIV技术来测量颗粒物在气道内的运动情况。研究使用了高速CMOS相机和85 mm Nikon镜头，配合双脉冲激光生成光片，以捕捉颗粒物的运动轨迹。实验装置中，气道出口处的颗粒物被设置为感兴趣区域（ROI），并进行了多次重复实验以确保数据的可靠性。研究还结合了CI和HPLC实验来验证CFD模型的准确性。CI实验用于测量颗粒物的尺寸分布，而HPLC实验则用于分析颗粒物在气道中的沉积情况。通过比较CFD模型与实验数据，研究发现CFD模型能够较好地模拟颗粒物的运动和沉积行为，尤其是在高BMI模型中，CFD模型与实验数据之间的吻合度较高。

研究结果表明，颗粒物在不同BMI气道中的沉积行为存在显著差异。对于高BMI模型，无论是在40 L/min还是80 L/min的流速条件下，颗粒物的沉积率均高于低BMI模型。例如，在40 L/min流速下，高BMI模型中mannitol的沉积率为42.1%，而低BMI模型为20.7%。在80 L/min流速下，高BMI模型中mannitol的沉积率进一步增加至56.8%，而低BMI模型则为42.4%。这一现象可能与高BMI个体气道狭窄有关，狭窄的气道会导致流速增加，从而增加颗粒物在气道壁上的沉积概率。此外，研究还发现，颗粒物的尺寸分布对沉积行为有重要影响。对于高BMI模型，乳糖载体（SV010）的沉积率高于mannitol，这可能是由于乳糖载体的尺寸较大，更容易受到湍流和气道结构的影响。

在颗粒物的分布行为方面，研究通过分析气道出口处的流场和颗粒物的运动轨迹，揭示了不同BMI模型下颗粒物的不对称分布情况。例如，在高BMI模型中，颗粒物的分布偏向右侧，而在低BMI模型中，分布相对对称。这种不对称性可能与气道的几何形状有关，尤其是在狭窄区域（如软腭和会厌）中，气流的湍流效应可能更加显著。此外，研究还发现，颗粒物在气道中的沉积不仅与流速有关，还与颗粒物的尺寸分布密切相关。在高BMI模型中，乳糖载体在会厌区域附近的沉积更为显著，而在低BMI模型中，mannitol颗粒在会厌区域的沉积率更高。这些发现表明，气道的几何形状和颗粒物的尺寸分布共同影响了药物在上呼吸道的沉积行为，进而影响其向下呼吸道的输送效率。

研究还通过分析气道出口后的流场和颗粒物的运动轨迹，探讨了气道几何形状对颗粒物分布的影响。在高BMI模型中，由于气道的狭窄，流场在气道出口后的分布更加不对称，颗粒物更倾向于向一侧聚集。而在低BMI模型中，流场相对均匀，颗粒物的分布也更加对称。此外，研究还发现，乳糖载体在高BMI模型中的沉积率显著高于mannitol，这可能与乳糖载体的尺寸较大，导致其更容易受到气道壁的影响有关。而在低BMI模型中，乳糖载体的沉积率相对较低，这可能是因为其尺寸较大，能够更有效地跟随气流，减少在气道壁上的沉积。

在讨论部分，研究指出，气道的几何形状和颗粒物的尺寸分布是影响药物沉积的关键因素。高BMI个体的气道更窄，导致流速更高，湍流效应更显著，从而增加了颗粒物在气道壁上的沉积概率。此外，研究还发现，颗粒物在气道出口后的分布存在不对称性，这种不对称性在高BMI模型中尤为明显。研究认为，这种不对称性可能与气道的几何形状有关，尤其是在狭窄区域，气流的湍流效应可能导致颗粒物向一侧偏移。此外，研究还指出，虽然CFD模型在模拟颗粒物的总体运动和沉积行为方面表现良好，但其在捕捉颗粒物与颗粒之间或颗粒与气道壁之间的详细相互作用方面存在一定的局限性。因此，未来的研究可以考虑采用更高级的模型，如离散元-流体动力学（DEM-CFD）耦合或群体平衡方法，以更准确地模拟颗粒物的相互作用。

研究还提到，高BMI个体的气道结构可能会影响药物输送的效率，因为狭窄的气道可能导致药物颗粒在上呼吸道的沉积率增加，从而减少其进入下呼吸道的量。此外，研究指出，尽管CFD模型能够较好地模拟颗粒物的总体运动，但其在捕捉颗粒物的详细沉积机制方面仍存在不足。例如，虽然CFD模型能够预测颗粒物在气道中的沉积率，但无法详细描述颗粒物在气道壁上的具体沉积位置和机制。因此，未来的研究可以结合更多的实验手段，如高分辨率的PIV技术或三维成像技术，以更全面地理解颗粒物在气道中的分布行为。

在结论部分，研究总结了本次研究的主要发现：结合CFD、PIV和HPLC技术，能够更全面地研究上呼吸道几何形状、颗粒物尺寸分布和峰值流速对药物沉积和分布的影响。研究发现，高BMI个体的气道更容易导致颗粒物的沉积，而颗粒物的尺寸分布也显著影响其在气道中的运动轨迹和沉积位置。此外，颗粒物在气道出口后的分布存在不对称性，这种不对称性在高BMI模型中更加明显。研究还指出，虽然CFD模型能够较好地模拟颗粒物的总体行为，但为了更准确地预测颗粒物的沉积情况，未来的研究需要进一步优化模型，以捕捉更详细的颗粒物相互作用机制。这些发现对于优化吸入式药物输送系统的设计具有重要意义，有助于提高药物在人体内的输送效率和治疗效果。