综述：基于钆的纳米平台作为靶向治疗的药物递送方法

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Gadolinium based nanoplatform as drug delivery approach for targeted therapy

中药制剂工艺优化与质量控制研究

　　这篇研究聚焦于药物制剂过程中活性药物成分（API）颗粒形态与旋转压片机大尺度供料动态之间的关系，特别是这种关系在制药工业中往往被忽视。研究通过使用粗针状和微粉化的对乙酰氨基酚（APAP）作为模型API，探讨了颗粒尺寸和形状如何影响粉末流动性和片剂重量均匀性。在小规模实验中，研究团队对粉末的流动性、壁摩擦、密度和渗透性进行了表征，以建立这些特性与压片机性能之间的预测性关联。

研究发现，压片机的料斗-供料器-冲模系统在重量一致性方面起着至关重要的作用。在粗颗粒APAP的混合物中，料洞形成现象尤为常见，导致严重的流动干扰和片剂重量波动。相反，微粉化的APAP混合物则形成了不稳定的料洞，但并未影响流动的连续性。在供料器-冲模界面，渗透性成为冲模填充效率的关键决定因素，因为它增强了吸力效应。较高的桨叶速度可以减少重量波动，而塔轮速度则主要影响片剂重量，但不会对波动性产生显著影响。令人感兴趣的是，渗透性较低的混合物表现出更优的冲模填充效率，这挑战了传统上基于流动指数的假设。此外，桨叶的几何设计也对结果产生影响；在低速条件下，具有更多辐条和较大中心的桨叶设计会增加重量波动。

通过将颗粒尺度的表征与过程尺度的观察相结合，这项研究引入了一个新的框架，用于预测压片机性能，超越了传统的流动指标。它强调了即使流动性匹配，也不一定能够保证相同的压片行为。这些发现推动了以材料为导向的配方和工艺设计方法，减少了对经验性优化的依赖。研究进一步表明，粉末流动性的优化不仅关乎最终产品的质量，还直接影响到压片效率和一致性。

在制药工业中，片剂是广泛应用的药物递送系统之一，因其成本效益、患者依从性、精确剂量控制以及稳定的化学和物理特性而受到重视。片剂通常通过在高速旋转压片机上压缩颗粒粉末进行大规模生产。从粉末流动的角度来看，旋转压片机主要由三个关键部分组成：（i）料斗，用于在压缩前储存粉末；（ii）桨叶供料器，将粉末从料斗输送到冲模；（iii）旋转塔轮，用于固定冲模，其中上、下冲头在压缩粉末后将其推出作为成品片剂。在这些组件中，料斗和供料器的相互作用对粉末的流动和填充效率至关重要。

粉末在压片机中的流动行为通常受到活性药物成分（API）颗粒尺寸和形状的影响。理解这些流动特性对于开发一个稳健的制造工艺至关重要。此外，通过使用材料节约型的流动实验，如环剪切测试仪、流变仪等分析工具，可以提供有价值的见解，减少对大规模压片机试验的需求。除了小规模实验，中试规模的评估同样关键。它们提供了工业压片机操作中实际挑战的现实图景，充当了基础表征与商业化生产之间的桥梁。

尽管对冲模填充机制已有大量关注，但粉末在压片机料斗中的流动行为对冲模填充的影响却较少被研究。由于空间限制，大多数压片机采用不对称或偏心料斗设计。与对称料斗不同，其中Jenike理论可以预测粉末的流动行为，而在偏心料斗中，流动预测需要基于原理的数值方法，如离散元法，以及进行实际实验。偏心料斗通常比锥形料斗具有更高的排放速率，但更容易发生漏斗流，需要更陡的倾斜角度才能实现连续流动。在压片机中，料斗出口连接到供料器，其中旋转桨叶控制粉末的分配。这种旋转桨叶在料斗内诱导了优先流动，进一步复杂化了料斗-供料器界面的动态。任何料斗流动的波动都会直接影响供料器向冲模腔内输送粉末的一致性。因此，评估从料斗到供料器的粉末流动对于优化压片工艺和确保均匀填充至关重要。

在制药混合物中，活性药物成分（API）通常是最重要的结合性成分，对粉末流动行为起着关键作用。API颗粒的尺寸和形状是制剂和开发过程中需要重点考虑的因素。一般来说，较大且更接近球形的颗粒比小颗粒或形状不规则的颗粒表现出更好的流动性能。例如，对乙酰氨基酚（APAP）的球形晶体比其不规则形态的晶体流动更高效。然而，API晶体通常呈针状，这种形态会因颗粒之间的结合增强而阻碍粉末流动。在某些情况下，这些针状晶体需要进行微粉化以提高生物利用度。然而，微粉化后的颗粒由于更强的结合性范德华力，进一步降低了流动性能。研究表明，颗粒尺寸更细的粉末可能会表现出间歇性的冲模填充行为，从而导致片剂生产的不一致。

虽然之前的研究已经单独探讨了API尺寸和形状对粉末流动性能的影响，但其对压片制造复杂动态的影响仍然较少被研究。在实际操作中，上游的粉末流动变化可能显著影响最终药物产品的质量。此外，大多数先前研究集中在单一辅料的个体影响上，尽管制药配方通常是由API和辅料共同组成的混合物。因此，研究它们的相互作用对于获得对粉末流动和整体可制造性的更全面理解至关重要。

在制药开发的早期阶段，API通常成本较高，使得大规模制造实验变得不切实际。因此，使用环剪切测试仪、流变仪等材料节约型工具进行小规模流动实验成为获取压片机中粉末流动行为的关键手段。之前的研究已经通过诸如流动函数系数、壁摩擦、渗透性、堆积密度和休止角等参数来研究冲模填充行为。尽管大多数研究使用了线性或旋转冲模模拟器，但较少关注实际的旋转压片机系统。流动性能特性在不同的冲模填充机制中扮演着不同的角色。静态流动性能特性，如休止角和压缩性，对于重力驱动的冲模填充更为相关；而动态流动性能则在强制供料系统中更为关键。流动性能较差的混合物可能会在不同压片机上导致片剂重量波动的增加，从而影响工艺效率和产品质量。具有较高渗透性的粉末主要依赖重力进行填充，而渗透性较低的粉末则更多受到吸力效应的影响。然而，一般来说，较高的渗透性是有益的，因为它无论采用何种填充机制都能快速排除夹带的空气。

尽管已有大量研究探讨了粉末流动和冲模填充，但粉末特性与从料斗流入供料器的流动行为之间的相关性仍受到有限关注。这项研究旨在填补这一空白，通过评估小规模流动特性预测在大规模制造中的可行性，从而提高制药粉末评估的效率和可靠性。通过识别材料节约型实验与大规模加工之间的趋势，这项研究希望进一步优化制药工艺。

在实验中，研究团队使用了与制药相关的混合物，包括微晶纤维素、乳糖以及两种等级的对乙酰氨基酚（APAP）：粗针状和微粉化。通过调整APAP含量，这些混合物被设计成具有相似流动函数系数，从而允许对颗粒形态影响的受控比较。关键的粉末特性，如流动函数系数、壁摩擦、渗透性和堆积密度，通过小规模、材料节约型工具进行了测量。压片生产则在三种不同情境下进行了评估：手动过量填充、自动模式下桨叶和塔轮速度的变化，以及桨叶设计的调整。料斗到供料器的粉末流动被进行了视觉观察，而冲模填充性能则通过片剂重量波动进行评估。

与大多数之前的研究不同，这项研究使用了与制药相关的混合物，并在中试规模的压片机上进行了评估，从而提供了更具工业应用价值的见解。特别是比较了常用于制药的API颗粒形态和尺寸（针状和微粉化），这些形态和尺寸可能具有相似的流动性能，但在压片机中可能表现出不同的行为。此外，这项研究将粉末在料斗中的流动与压片操作同时联系起来，并评估了其对片剂重量波动的影响，这在之前的研究中并未被关注。通过应用ICH Q8中描述的“质量源于设计”（QbD）框架，这项研究评估了关键材料属性与关键工艺参数之间的联系，并探讨了它们对片剂关键属性的综合影响。

研究团队强调，了解API颗粒形态与粉末流动之间的关系对于优化制药工艺至关重要。传统的流动指标，如流动函数系数、壁摩擦、渗透性和堆积密度，虽然能够提供一定的指导，但可能无法全面反映实际操作中的复杂动态。因此，需要将这些指标与实际工艺参数相结合，以更准确地预测片剂质量。通过使用小规模实验和中试规模测试，研究团队希望揭示材料属性与工艺参数之间的相互作用，从而为制药工业提供更可靠的评估方法。

此外，研究还指出，片剂质量不仅取决于冲模填充的一致性，还受到其他因素的影响，如粉末的物理特性、供料器的设计和操作速度。在实际操作中，供料器的设计和速度需要根据粉末的特性进行优化，以确保最佳的填充效率和片剂质量。例如，较高的桨叶速度可以增强粉末在冲模上的堆积密度，从而提高填充重量，而较高的塔轮速度则可能降低冲模的停留时间，进而影响填充效率和一致性。因此，在优化压片工艺时，需要综合考虑这些因素，并进行系统性的评估。

研究还探讨了粉末在冲模中的填充机制，指出粉末通过重力和强制供料进入冲模。强制供料进一步受到下冲头在过量填充凸轮快速向下移动所产生的吸力效应的影响。多种因素，包括冲模尺寸、粉末特性以及塔轮速度，都会影响吸力效应和冲模填充效率。吸力效应在较小的冲模尺寸和低渗透性的粉末中更为显著。此外，局部的压实和颗粒之间的相互锁定也进一步促进了冲模填充效率的提升。

研究团队通过实验发现，不同颗粒形态的API对粉末流动性和片剂重量均匀性的影响存在显著差异。例如，粗针状APAP由于其较高的结合性，容易在料斗中形成料洞，从而影响流动的连续性。而微粉化的APAP虽然颗粒尺寸更小，但由于其较低的渗透性，可能会表现出不同的流动行为。研究还指出，这些颗粒形态的影响可能无法仅通过传统的流动指数来预测，因此需要结合实际工艺参数进行更全面的分析。

此外，研究还强调了材料属性与工艺参数之间的相互作用对于最终产品质量的重要性。在实际操作中，API和辅料的混合比例、颗粒形态、以及工艺参数如供料速度和冲模速度都会影响最终的片剂质量。因此，需要通过系统性的实验和分析，来确定这些因素之间的最佳组合，以确保高质量的片剂生产。同时，研究还指出，这种综合分析方法可以减少对经验性优化的依赖，提高制药工艺的可靠性和可预测性。

研究团队在实验过程中使用了多种工具和方法，包括扫描电子显微镜（SEM）来观察颗粒形态，粉末粒径分布（PSD）分析来评估颗粒尺寸，环剪切测试仪来测量粉末的流动性，FT4流变仪来评估粉末的渗透性，以及未压实和压实后的堆积密度测试来评估粉末的结合性。通过这些实验，研究团队能够获得详细的粉末特性数据，并将其与实际压片操作进行对比，从而揭示颗粒形态对流动性和填充效率的影响。

在实际压片操作中，研究团队观察到，料斗到供料器的流动对片剂重量波动具有重要影响。特别是在粗颗粒APAP混合物中，料洞的形成可能导致严重的流动干扰，从而影响片剂重量的一致性。而微粉化的APAP混合物虽然颗粒尺寸更小，但由于其较低的渗透性，可能会表现出不同的流动行为。这些发现表明，传统的流动指标可能无法完全反映实际操作中的复杂动态，因此需要结合实际工艺参数进行更全面的分析。

研究还指出，不同的桨叶设计和速度会对片剂重量和重量波动产生不同的影响。在低速条件下，具有更多辐条和较大中心的桨叶设计可能会增加重量波动，而在高速条件下，这些设计可能有助于减少波动。因此，在优化压片工艺时，需要根据粉末的特性选择合适的桨叶设计和速度，以确保最佳的填充效率和片剂质量。

此外，研究还强调了材料属性与工艺参数之间的协同作用。在实际操作中，API和辅料的混合比例、颗粒形态、以及工艺参数如供料速度和冲模速度都会影响最终的片剂质量。因此，需要通过系统性的实验和分析，来确定这些因素之间的最佳组合，以确保高质量的片剂生产。同时，研究还指出，这种综合分析方法可以减少对经验性优化的依赖，提高制药工艺的可靠性和可预测性。

通过将颗粒尺度的表征与过程尺度的观察相结合，这项研究引入了一个新的框架，用于预测压片机性能，超越了传统的流动指标。它强调了即使流动性匹配，也不一定能够保证相同的压片行为。这些发现推动了以材料为导向的配方和工艺设计方法，减少了对经验性优化的依赖。研究还指出，这种综合分析方法可以提高制药工艺的效率和可靠性，为制药工业提供更科学的指导。

总的来说，这项研究揭示了API颗粒形态与粉末流动之间的复杂关系，并强调了这种关系在制药工业中的重要性。通过使用小规模实验和中试规模测试，研究团队能够获得详细的粉末特性数据，并将其与实际压片操作进行对比，从而揭示颗粒形态对流动性和填充效率的影响。这些发现不仅有助于优化制药工艺，还为制药工业提供了更科学的指导，推动了以材料为导向的配方和工艺设计方法的发展。