综述：释放胶束的潜力：美国能源部（DOE）与定量结构-活性关系（QbD）策略在配方开发与优化中的应用

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Unlocking the potential of micelles: DoE and QbD strategies for formulation development and optimization

本文系统综述了设计实验（DoE）和质量源于设计（QbD）方法在微囊制剂优化中的应用，涵盖Factorial、Central Composite Design（CCD）、Box-Behnken Design（BBD）等多种实验方法。通过47个案例研究，分析显示微囊的关键质量属性（CQAs）如粒子大小、多分散指数、载药效率等受药物-聚合物比、搅拌时间、温度等因素影响。QbD通过风险评估和设计空间优化，显著提升了制剂一致性、可扩展性和合规性，但规模化生产和长期稳定性仍需突破。

　　微粒体作为药物递送系统中的纳米载体，已经显示出在提高药物溶解性、稳定性和靶向递送方面的巨大潜力。这种技术在制药领域得到了广泛的应用，并且在癌症治疗、眼科药物递送和神经系统疾病管理中取得了显著的进展。微粒体能够将水溶性差的药物包裹在亲脂性核心中，同时利用亲水性外壳进行溶剂化和与生物系统的相互作用。随着纳米工程的进步，微粒体的功能得到了进一步的增强，如具有组织特异性靶向能力和响应刺激的药物释放系统，这些特性使其在个性化医疗中具有广泛的应用前景。

微粒体的制备和优化通常涉及复杂的工艺参数和关键质量属性（CQAs），如粒径、聚分散指数（PDI）、药物负载效率（DL）和ζ电位（ZP）。为了系统地优化这些参数，科学家们引入了实验设计（DoE）和质量源于设计（QbD）方法。QbD是一种系统性的工业方法，强调在药物设计和开发过程中将质量融入其中，以确保产品始终符合预设的质量标准。这种方法不仅提升了药物的生物利用度，还减少了全身毒性，从而提高了治疗的安全性和有效性。

在药物开发过程中，DoE方法被广泛应用于微粒体系统的优化。通过不同的实验设计，如全因子设计、中心组合设计（CCD）和Box-Behnken设计（BBD），研究人员能够系统地评估多个因素对微粒体性能的影响。这些设计方法允许科学家们在最小化实验次数的同时，探索配方空间，从而找到最佳的配方参数。例如，全因子设计适用于研究较小数量的因子和水平，而中心组合设计则能更有效地评估二次效应，从而在微粒体的粒径和药物释放曲线优化中发挥重要作用。Box-Behnken设计通过将实验点分布在超球体上，能够更高效地估计模型系数，并简化实验过程。

此外，DoE方法还帮助研究人员识别和控制关键材料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs），从而确保微粒体系统的稳定性和可重复性。通过这些方法，科学家们能够优化微粒体的物理化学特性，使其更符合质量目标产品概况（QTPP）的要求。例如，在某些研究中，通过调整聚合物浓度和分子量，研究人员成功地优化了微粒体的粒径和负载效率，从而提高了药物的生物利用度和治疗效果。

然而，尽管DoE和QbD方法在微粒体开发中取得了显著的进展，但在大规模生产、长期稳定性和生理变异方面仍然存在挑战。例如，某些微粒体系统在优化后仍然面临稳定性问题，特别是在储存条件变化时，其物理化学特性可能会发生变化。此外，微粒体在不同患者中的表现可能存在差异，这需要进一步的研究来确保其在不同生理条件下的有效性和安全性。

在微粒体开发过程中，DoE和QbD方法的结合为药物开发提供了系统性和前瞻性。这些方法不仅能够减少实验次数，还能提高实验的效率和可重复性，从而加快药物研发进程。同时，QbD方法强调通过科学理解和稳健设计实践，实现一致的产品性能和持续改进。这种系统性的方法使得微粒体药物能够更符合监管要求，提高其在临床和商业应用中的接受度。

综上所述，DoE和QbD方法在微粒体药物开发中发挥了关键作用。通过这些方法，研究人员能够系统地优化微粒体的物理化学特性，提高药物的生物利用度和治疗效果。尽管在大规模生产和长期稳定性方面仍存在挑战，但这些方法为微粒体的开发提供了重要的指导和支持。未来的研究需要进一步探索这些方法在不同药物和应用中的适应性，并解决相关的制造和监管障碍，以实现更广泛的临床应用。