纳米结构脂质载体复合杂化水凝胶用于改善特应性皮炎中倍他米松的递送效果

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Nanostructured lipid carrier-incorporated hybrid hydrogels for enhanced betamethasone delivery in atopic dermatitis

Betamethasone 纳米递送系统研究：通过复合水凝胶与脂质纳米颗粒协同作用增强局部抗炎效果，减少全身副作用。采用海藻卡拉胶与聚乙烯醇制备水凝胶基质，负载Betamethasone并嵌入脂质纳米颗粒（NLCs），经物理化学表征证实粒径约200 nm、负电荷稳定、包封率75%以上。细胞实验显示对成纤维细胞和角质形成细胞无毒性，且显著降低巨噬细胞分泌IL-6、IL-8和TNF-α水平。红外光谱分析表明复合水凝胶可改善皮肤脂质结构并促进屏障修复，经猪耳皮肤渗透实验验证其高药物保留率。

　　### 皮肤屏障修复与炎症调控：一种新型海藻酸复合水凝胶在特应性皮炎治疗中的应用潜力

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种复杂的慢性炎症性皮肤疾病，其特征包括皮肤极度干燥、强烈瘙痒以及屏障功能受损。这种疾病在全球范围内影响着儿童（约20%）和成年人（约10%），对患者的生活质量产生显著负面影响。AD的发生与遗传、免疫系统异常以及环境因素密切相关，其中皮肤屏障功能的破坏是疾病进展的重要诱因之一。在AD的治疗过程中，传统方法主要包括局部使用糖皮质激素类药物（如倍他米松）和润肤剂，但这些方法常伴随着皮肤变薄、萎缩等副作用。因此，开发一种能够提高药物局部作用、减少全身暴露的新型给药系统，成为AD治疗研究的重要方向。

本研究提出了一种结合天然海藻多糖（κ-卡拉胶）与合成高分子（聚乙烯醇，PVA）的混合水凝胶系统，旨在作为倍他米松的缓释平台，以提升其在皮肤各层的局部作用效果。同时，为了进一步增强药物的靶向性和缓释性能，研究团队将倍他米松封装在纳米结构脂质载体（Nanostructured Lipid Carriers, NLCs）中，并将这些NLCs嵌入到水凝胶基质中。这种双相系统不仅结合了水凝胶的保湿和生物相容性，还利用了NLCs的可控释放和靶向递送特性，从而实现对AD炎症部位的精准治疗。

### 纳米结构脂质载体的制备与表征

为了获得更高的药物包封率，研究团队采用热超声法对NLCs进行制备，并对不同的脂质组成（如CP或WE）以及表面活性剂和水的添加比例进行了优化。最终，CP基和WE基的NLCs表现出良好的物理化学特性，包括平均粒径约为196–223纳米、聚分散指数（PDI）低于0.2以及负表面电位（约?35–?46 mV）。这些特性表明，NLCs具有较高的稳定性，且不易发生聚集，有利于其在皮肤中的稳定存在和有效释放。

通过高效液相色谱法（HPLC）对药物包封率进行了测定，结果表明，无论是在CP基还是WE基的NLCs中，倍他米松的包封率均达到75%以上。这一结果表明，所制备的NLCs能够有效承载倍他米松，并在特定条件下实现药物的可控释放。此外，研究团队对NLCs在12周内的存储稳定性进行了评估，发现其粒径、PDI和电位均保持相对稳定，仅在某些条件下出现轻微变化，说明该系统具有一定的长期稳定性，适用于实际应用。

### 水凝胶的制备与性能评估

水凝胶的制备采用了κ-卡拉胶与PVA的混合体系，其浓度均为0.9%（w/v）。为了评估水凝胶的物理化学性能，研究团队对其流变学特性进行了分析，发现所有水凝胶均表现出假塑性行为，即在剪切应力下黏度降低，而在剪切应力消除后逐渐恢复。这种特性有利于药物在皮肤中的渗透和均匀分布，提高了治疗的便利性和有效性。

在形态学分析方面，扫描电子显微镜（SEM）图像显示，水凝胶和嵌入NLCs的水凝胶具有相似的结构，但NLCs的加入使水凝胶内部形成更稳定的微结构。例如，HWE（含WE基NLCs的水凝胶）和BHWE（含倍他米松和WE基NLCs的水凝胶）在SEM图像中表现出更均匀的颗粒分布，而HCP和BHCP（含CP基NLCs的水凝胶）则显示出更明显的颗粒聚集现象。这一发现表明，NLCs的嵌入可能对水凝胶的结构产生一定的影响，进而影响其物理性能。

### 生物相容性与抗炎活性

为了评估水凝胶及其复合制剂的生物相容性，研究团队对L929成纤维细胞和HaCaT角质形成细胞进行了细胞活力实验。结果显示，所有浓度的水凝胶均表现出良好的细胞相容性，未对细胞造成明显毒性。然而，当倍他米松直接添加到水凝胶中时，高浓度（如20 μg/mL）对细胞产生一定影响，表明直接添加药物可能会影响其生物相容性。相比之下，将倍他米松封装在NLCs中并嵌入水凝胶的制剂（如BHWE和BHCP）则表现出更好的细胞相容性，说明NLCs在保护药物的同时也降低了其对细胞的毒性作用。

在抗炎活性方面，研究团队通过THP-1细胞分化为巨噬细胞，并使用脂多糖（LPS）诱导炎症反应，评估了水凝胶及其复合制剂对炎症因子（如IL-6、IL-8和TNF-α）分泌的影响。结果显示，所有制剂均能有效降低这些炎症因子的分泌水平，尤其是含有倍他米松的制剂（如BHWE和BHCP）表现出更强的抗炎能力。这表明，通过将倍他米松封装在NLCs中并嵌入水凝胶，可以更有效地调控炎症反应，减少不必要的药物释放，提高治疗效果。

### 皮肤结构与药物作用机制的分析

为了进一步探讨水凝胶及其复合制剂对皮肤结构的影响，研究团队采用同步辐射傅里叶变换红外显微光谱（SR-FTIRM）技术对猪耳皮肤样本进行了分析。该技术能够提供高分辨率的化学信息，帮助研究人员理解药物对皮肤脂质和蛋白质结构的影响。

在皮肤角质层（stratum corneum）的分析中，研究发现，所有制剂均能提高脂质的流动性，尤其是在含有NLCs的制剂中，脂质结构表现出更高的有序性。这种变化可能与水凝胶的高含水量有关，因为水分子能够促进脂质的排列和流动性，从而改善皮肤屏障功能。而在表皮层（epidermis）的分析中，研究发现，HWE和BHWE制剂能够显著改变脂质的排列方式，使其更加有序，这可能有助于维持表皮的结构完整性，防止皮肤屏障功能的进一步恶化。

此外，研究团队还对蛋白质结构进行了分析，发现所有制剂均能促进角蛋白从α-螺旋向β-折叠的转化。这一变化可能与药物对皮肤细胞的刺激作用有关，β-折叠结构具有更强的机械稳定性，有助于维持皮肤的结构完整性。然而，这种变化是否会对皮肤的正常功能产生负面影响，仍需进一步研究。

### 皮肤渗透与药物保留

为了评估药物在皮肤中的渗透和保留情况，研究团队采用Franz扩散实验模型，将所有倍他米松负载的制剂应用于猪耳皮肤，并在24小时内监测其渗透和保留情况。结果显示，BH（含倍他米松的水凝胶）在皮肤中的渗透率最高（72%），其次是BHWE（65%）和BHCP（62%）。这表明，将倍他米松封装在NLCs中并嵌入水凝胶能够有效提高其在皮肤中的保留率，减少药物的全身暴露，从而降低副作用的发生率。

在渗透实验中，研究团队还发现，含NLCs的制剂在皮肤中的渗透率略高于不含NLCs的制剂，这可能与NLCs的物理化学特性有关。NLCs的加入不仅提高了药物的渗透效率，还增强了其在皮肤深层的保留能力，有助于药物在炎症部位的持续作用。此外，实验结果还表明，高含水量的水凝胶能够有效促进药物的渗透，使其更容易穿过角质层进入表皮和真皮，从而实现更全面的治疗效果。

### 结论与未来展望

综上所述，本研究提出了一种基于海藻多糖和合成高分子的混合水凝胶系统，用于倍他米松的局部递送。通过将药物封装在NLCs中，并嵌入水凝胶基质，该系统不仅提高了药物的生物相容性，还增强了其抗炎活性和皮肤渗透能力。研究结果表明，这种新型给药系统在治疗AD方面具有显著的优势，尤其是在减少全身副作用和提高药物局部作用方面。

然而，尽管这些实验结果显示出良好的前景，但进一步的临床研究和体内实验仍需进行，以验证其在人体中的安全性和有效性。此外，研究团队建议未来可以探索其他类型的糖皮质激素和抗炎药物在该系统中的应用，以拓展其治疗范围。同时，结合更先进的体外模型和人体皮肤实验，有助于更好地理解该系统的实际应用潜力，并推动其向临床转化。

本研究的成果不仅为AD的治疗提供了新的思路，也为纳米技术在皮肤药物递送领域的应用开辟了新的方向。通过将天然产物与合成材料相结合，研究人员成功开发出一种具有多功能特性的新型给药系统，有望成为未来皮肤疾病治疗的重要工具。