妊娠早期母亲血脂指标与妊娠糖尿病和先兆子痫之间的关联

《Journal of Lipid Research》：The association between early pregnancy maternal lipid indicators with gestational diabetes mellitus and pre-eclampsia

妊娠期糖尿病（GDM）和子痫前期（PE）与早孕期血脂指标的关系。该前瞻性队列研究纳入32,411名孕妇，发现甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和残留胆固醇（RC）升高与GDM和PE/GDM复合风险显著相关，而非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）和HDL-C水平降低或升高则显示保护效应。中介分析表明，TG、RC及TG/HDL-C比值部分介导母龄与妊娠并发症的关联。研究强调早期血脂监测对降低妊娠并发症的重要性。

　　在怀孕早期，脂质指标与妊娠糖尿病（GDM）和子痫前期（PE）之间的关系尚未完全明确。这项前瞻性队列研究探讨了七个脂质指标与GDM和PE之间的关联，研究对象为32,411名孕妇。研究结果显示，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和残余胆固醇（RC）与GDM及复合结局（GDM/PE）呈正相关。对于GDM，与最低四分位数相比，最高四分位数的比值（OR）分别为1.646（95%CI：1.363-1.988）（TG）、1.654（95%CI：1.241-2.205）（TC）和1.396（95%CI：1.189-1.640）（RC）。对于GDM/PE，相应最高与最低四分位数的比值（OR）分别为1.564（95%CI：1.302-1.877）（TG）、1.655（95%CI：1.253-2.186）（TC）和1.379（95%CI：1.180-1.612）（RC）。非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）则与GDM和GDM/PE呈负相关，比值（OR）分别为0.833（95%CI：0.758-0.916）和0.871（95%CI：0.795-0.954）。甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C比值）与PE呈正相关，比值（OR）为2.451（95%CI：1.369-4.388）。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的第二和第三四分位数的比值（OR）分别为1.706（95%CI：1.301-2.238）和1.598（95%CI：1.170-2.183）。大多数脂质与结局之间存在非线性剂量反应关系。此外，早期妊娠中的TG、RC和TG/HDL-C比值在一定程度上介导了母体年龄对三种结局的影响（中介比例为2-7%）；Non-HDL-C则在年龄-PE路径中起到中介作用（1%）。这些发现表明，多个早期妊娠脂质指标独立影响GDM和PE的风险，提示在妊娠早期对脂质异常进行监测和管理可能有助于减少这些并发症的发生。

### 研究背景

GDM和PE是全球范围内常见的妊娠并发症，对母体和胎儿的健康构成威胁。GDM指的是在妊娠期间首次出现或被检测到的任何程度的葡萄糖耐受不良。2021年全球GDM的患病率约为14%（95%CI：13.97-14.04）。在中国大陆，GDM的患病率约为14.8%（95%CI：12.8-16.7）。GDM与不良围产期结局及未来母体和胎儿的健康风险密切相关。PE则是指在妊娠20周后出现新的高血压（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg，两次测量间隔≥4小时）以及蛋白尿（24小时尿蛋白≥300 mg，蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥1+，如果无法进行定量检测）或在没有蛋白尿的情况下出现器官功能障碍的证据。PE的全球患病率在2%-4%之间。在中国，PE的患病率约为2.74%。PE同样会导致不良围产期结局，并增加母体的长期健康风险。

鉴于GDM和PE给健康带来的重大负担，识别可改变的风险因素对于制定预防策略至关重要。GDM和PE受到多种因素的影响，如母体年龄、妊娠前体重超标或肥胖以及妊娠期间吸烟等。有新的证据表明，母体的脂质水平与GDM和PE之间存在关联。荟萃分析显示，GDM/PE患者与正常妊娠妇女相比，脂质水平显著升高。队列研究进一步表明，妊娠早期高甘油三酯（TG）与GDM/PE风险增加有关。孟德尔随机化研究发现，TG和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是肥胖与GDM关联的中介因素，而增加的HDL-C则降低了PE和GDM的发生率。其他脂质标志物如总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）也与GDM/PE风险相关。

除了上述基本脂质指标外，一些由基本脂质指标计算得出的脂质衍生指标也引起了广泛关注，如残余胆固醇（RC）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）和甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C比值）。已有研究表明，这些脂质衍生指标可能优于基本脂质指标，并能更全面地反映脂质水平和脂质代谢。RC被定义为在血管内重新塑形富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）过程中生成的残余脂蛋白中的胆固醇含量。高水平的RC已被广泛认为与全因死亡率、心血管疾病和2型糖尿病的风险显著增加有关。目前，一些研究建议，早期妊娠中的RC与GDM风险呈正相关。Non-HDL-C指的是所有具有促动脉粥样硬化潜力的脂蛋白颗粒中的总胆固醇含量，包括LDL、富含甘油三酯的脂蛋白（极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和乳糜微粒）和脂蛋白（a）。一些研究认为，Non-HDL-C是多囊卵巢综合征患者中GDM的独立风险因素。然而，也有研究发现GDM和非GDM人群中Non-HDL-C水平没有显著差异。值得注意的是，妊娠前Non-HDL-C水平的升高与PE风险增加显著相关。此外，早期妊娠中Non-HDL-C的升高与产前血压和产后6至9年长期血压测量呈正相关。TG/HDL-C比值是评估胰岛素抵抗和心血管代谢风险的重要指标。虽然一些研究报道该比值是GDM的有效预测指标，但也有研究未能在GDM和非GDM人群中识别出统计学显著的差异。综上所述，尽管个别脂质指标已被广泛研究，但针对各种脂质指标与早期妊娠GDM关系的综合评估研究仍较为有限，脂质衍生指标在GDM中的作用仍需进一步探索。此外，以往的研究已探讨了脂质异常与子痫前期的关联，但大多数结果集中在妊娠晚期，并且多为高TG水平。因此，本研究基于中国中部的一个大型早期妊娠队列，旨在验证母体脂质谱和脂质衍生指标与GDM和PE之间的关联，为降低GDM和PE的发病率以及早期预防提供科学依据。

### 研究方法

本研究是一项前瞻性队列研究。为了构建一个大型的早期妊娠队列，研究者从2013年3月13日至2019年12月31日，连续招募了39,214名自然受孕的女性。所有参与者在湖南省妇幼保健院接受了首次产前检查，并计划在该医院继续产前检查和分娩。所有参与者均签署了书面知情同意书。在本次分析中，排除了符合以下任一标准的参与者：（1）多胎妊娠；（2）失访；（3）因人工流产或引产终止妊娠；（4）妊娠前存在糖尿病或高血压；（5）存在缺失的实验室数据；（6）无法在随访结束时获得结果诊断或因严重精神疾病无法完成调查。最终，共纳入32,411名孕妇进行分析。本研究得到了中南大学湘雅公共卫生学院伦理委员会的批准（批准号：XYGW2018-36），并在中国临床试验注册库（注册号：ChiCTR1800016635）注册。本研究严格遵循世界医学协会《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

为了确保数据收集的准确性和一致性，研究开始前对研究者进行了严格和统一的培训。参与者招募后，研究者通过面对面调查使用自设的结构化问卷收集社会人口学特征和各种妊娠前暴露信息。研究者对队列中的参与者进行了随访，以收集母体结局和生化指标的数据。所有疾病诊断数据和检查结果均通过查询电子病历系统和进行随访获得。

在所有参与者中，妊娠早期（<14周）收集了空腹至少8小时的血液样本，以测量血清脂质水平（TG、TC、HDL-C和LDL-C）。使用商业酶法（罗氏诊断，德国曼海姆）和Cobas c702分析仪测量血清脂质水平。RC（mmol/L）计算为TC（mmol/L）减去LDL-C（mmol/L）减去HDL-C（mmol/L）。Non-HDL-C（mmol/L）计算为TC（mmol/L）减去HDL-C（mmol/L）。TG/HDL-C比值通过将TG（mmol/L）除以HDL-C（mmol/L）计算得出。基于之前的研究，参与者根据母体脂质谱和脂质衍生指标分为四分位数（Q1、Q2、Q3和Q4），其中Q1被指定为参考组。

### 研究结果

研究结果显示，母体脂质谱和脂质衍生指标与GDM风险之间的关联如表2所示。在调整了潜在混杂因素后，TG、RC和TG/HDL-C比值与GDM风险呈显著正相关，而TC、HDL-C、LDL-C和Non-HDL-C则呈显著负相关。然而，与最低四分位数（Q1）相比，TG、TC和RC的高四分位数均显著增加了GDM的风险。对于TG，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.456（1.245-1.704）和1.646（1.363-1.988）。对于TC，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.366（1.096-1.704）和1.654（1.241-2.205）。对于RC，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.281（1.122-1.462）和1.396（1.189-1.640）。相比之下，Non-HDL-C和TG/HDL-C比值的高四分位数显著降低了GDM的风险。对于Non-HDL-C，Q2、Q3和Q4的比值（OR）分别为0.741（0.628-0.874）、0.640（0.502-0.816）和0.412（0.301-0.564）。在四分位数分组后，TG、TC、RC和Non-HDL-C与GDM风险之间存在显著的线性关联（P<0.05）。在多变量调整的RCS模型中，TG、TC、LDL-C、RC、Non-HDL-C和TG/HDL-C比值与GDM的非线性关联显著（P<0.05，图1）。

对于PE风险，母体脂质谱和脂质衍生指标与PE的关联如表3所示。在调整了潜在混杂因素后，RC和TG/HDL-C比值与PE风险呈显著正相关，而TG则呈显著负相关。然而，与最低四分位数（Q1）相比，HDL-C和TG/HDL-C比值的高四分位数均显著增加了PE的风险。对于HDL-C，Q2和Q3的比值（OR）分别为1.706（1.301-2.238）和1.598（1.170-2.183）。对于TG/HDL-C比值，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.935（1.216-3.078）和2.451（1.369-4.388）。相比之下，TG的高四分位数显著降低了PE的风险。对于TG，Q4的比值（OR）为0.567（0.334-0.962）。在四分位数分组后，TG和TG/HDL-C比值与PE风险之间存在显著的线性关联（P<0.05）。在多变量调整的RCS模型中，TG、TC、HDL-C、LDL-C、RC、Non-HDL-C和TG/HDL-C比值与PE的非线性关联显著（P<0.05，图2）。

对于GDM/PE风险，母体脂质谱和脂质衍生指标的关联如表4所示。在调整了潜在混杂因素后，TG、RC和TG/HDL-C比值与GDM/PE风险呈显著正相关，而HDL-C、LDL-C和Non-HDL-C则呈显著负相关。然而，与最低四分位数（Q1）相比，TG、TC和RC的高四分位数均显著增加了GDM/PE的风险。对于TG，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.479（1.272-1.721）和1.564（1.302-1.877）。对于TC，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.321（1.067-1.636）和1.655（1.253-2.186）。对于RC，Q3和Q4的比值（OR）分别为1.233（1.085-1.401）和1.379（1.180-1.612）。相比之下，Non-HDL-C的高四分位数显著降低了GDM/PE的风险。对于Non-HDL-C，Q2、Q3和Q4的比值（OR）分别为0.741（0.632-0.870）、0.658（0.520-0.832）和0.424（0.313-0.575）。在四分位数分组后，TG、TC、RC和Non-HDL-C与GDM/PE风险之间存在显著的线性关联（P<0.05）。在多变量调整的RCS模型中，TG、TC、HDL-C、LDL-C、RC和Non-HDL-C与GDM/PE的非线性关联显著（P<0.05，图3）。

为了进一步评估结果的稳健性，本研究还进行了亚组分析，以检查每个显著关联于结局的协变量与脂质谱或脂质衍生指标的交互效应。在GDM风险的关联中，母体年龄与RC、TG、TC和Non-HDL-C之间存在显著的交互效应，而在PE风险的关联中，TG和TG/HDL-C比值与母体年龄之间存在显著的交互效应。在GDM/PE风险的关联中，母体年龄与RC、TG和TC之间存在显著的交互效应。居住地在GDM和GDM/PE风险的关联中显示出显著的交互效应。教育水平在GDM风险的关联中与RC、Non-HDL-C和TG/HDL-C比值之间存在显著的交互效应，在PE风险的关联中与TG、HDL-C和TG/HDL-C比值之间存在显著的交互效应，在GDM/PE风险的关联中与RC之间存在显著的交互效应。妊娠前母体BMI在GDM风险的关联中与RC、TG、TC和TG/HDL-C比值之间存在显著的交互效应，在PE风险的关联中与TG之间存在显著的交互效应，在GDM/PE风险的关联中与RC、TG、TC和Non-HDL-C之间存在显著的交互效应。在这些具有显著交互效应的协变量的亚组分析中，脂质谱或脂质衍生指标与GDM、PE和GDM/PE风险的关联在各亚组中保持一致，表明结果稳定可靠。详细的分析结果见表S2-S7。

在中介分析中，发现妊娠早期的TG、RC和TG/HDL-C比值部分中介了母体年龄与GDM、PE和GDM/PE风险之间的关联。此外，Non-HDL-C也部分中介了母体年龄与PE风险之间的关联。具体而言，在母体年龄与GDM的关联中，TG、RC和TG/HDL-C比值的中介比例分别为6.998%、2.332%和4.809%。在母体年龄与PE的关联中，TG、RC、Non-HDL-C和TG/HDL-C比值的中介比例分别为4.030%、4.070%、0.957%和3.764%。在母体年龄与GDM/PE的关联中，TG、RC和TG/HDL-C比值的中介比例分别为6.617%、2.393%和4.728%。总之，这些发现揭示了脂质在高龄孕妇妊娠并发症中的潜在作用，并加深了我们对妊娠期间脂质生物学的理解。尽管中介比例较低，但统计学显著性支持脂质作为可干预的代谢枢纽，为高龄孕妇的针对性管理提供了理论依据。

### 研究优势与局限性

本研究的数据分析基于一个前瞻性队列，具有较大的样本量，从而减少了回忆偏差，确保了研究的可靠性。然而，仍存在一些局限性。首先，本研究是一项观察性研究，结果只能提供脂质与GDM或PE之间的关联证据，无法明确脂质与GDM或PE之间是否存在因果关系，或它们是否仅仅是风险增加的标志。其次，本研究的参与者均来自一家医院，这可能导致样本来源集中于特定人群，从而限制了样本的代表性，并影响结果的外推。第三，我们没有进行多阶段脂质检测，以反映妊娠期间脂质变化与GDM及PE的关联。最后，尽管我们控制了许多混杂因素，但结果仍可能受到其他潜在混杂因素的影响，如妊娠前或妊娠期间的降脂治疗信息。

### 研究结论

本研究评估了七种脂质参数与GDM、PE和GDM/PE的关联，发现妊娠早期的TG、TC和RC与GDM和GDM/PE呈正相关，而TG/HDL-C比值和HDL-C与PE风险相关。然而，Non-HDL-C与GDM和GDM/PE呈负相关。大多数脂质与结局之间存在非线性剂量反应关系。亚组分析确认了这些关联的稳健性。此外，妊娠早期的TG、RC和TG/HDL-C比值在一定程度上中介了母体年龄对三种结局的影响，Non-HDL-C则部分中介了年龄-PE路径。本研究同时纳入了多种脂质参数进行系统分析，从更全面的角度揭示了脂质异常对妊娠结局的影响，并为探索相关机制和临床评估提供了更丰富的证据。