整合大规模遗传与临床信息预测心力衰竭：多组学风险评分的突破性研究

《Communications Medicine》：Integrating large scale genetic and clinical information to predict cases of heart failure

本研究针对心力衰竭（HF）早期预测难题，通过整合全基因组关联研究（GWAS）衍生的多基因风险评分（PRS）与电子健康记录（EHR）构建的临床风险评分（ClinRS），开发了一种新型风险预测模型。研究利用自然语言处理（NLP）技术从29,346个医疗诊断代码中提取潜在表型，结合全球生物样本库（GBMI）中51,274例HF病例的GWAS数据，结果显示PRS与ClinRS联合模型可在诊断前10年预测HF（AUC=0.79），较单一风险因子预测时间提前2年。该方法为HF早期干预提供了可标准化、可扩展的精准预防策略。

　　

心力衰竭（Heart Failure, HF）作为全球范围内导致死亡的主要疾病之一，影响着约6400万患者，且随着人口老龄化趋势，其疾病负担持续加重。更严峻的是，普通人群的超声心动图筛查显示，近半数心衰患者可能尚未被确诊，这直接阻碍了患者早期获得可降低死亡率的治疗方案。当前临床常用的心衰风险预测工具，如动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究评分、弗拉明汉风险评分等，多依赖于专家筛选的有限临床变量，且往往未整合遗传风险信息，导致预测时效性和准确性有限。因此，开发一种能够融合高维遗传数据与临床信息的新型预测模型，对于实现心衰的早期预警和精准干预具有重要意义。

在此背景下，发表于《Communications Medicine》的一项研究提出了一种创新性解决方案。该研究通过整合来自全球生物样本库meta分析（GBMI）的大规模心衰GWAS数据，以及来自医疗系统的电子健康记录（EHR），分别构建了多基因风险评分（PRS）和临床风险评分（ClinRS），并验证了二者联合使用的预测效能。

研究团队为开展此项工作，主要采用了以下几项关键技术方法：首先，利用密歇根医学（Michigan Medicine）的三个临床队列——初级保健提供者队列（MM-PCP，N=61,849）、心衰队列（MM-HF，N=53,272）和密歇根基因组计划队列（MM-MGI，N=60,215）作为数据来源。其次，采用自然语言处理（NLP）技术，将EHR中的诊断代码视为“词汇”，通过计算代码共现模式生成350维的医疗代码嵌入（medical code embeddings），进而转化为患者层面的潜在表型。再次，使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归在训练集中确定各潜在表型对心衰结局的权重，从而构建ClinRS。同时，基于GBMI联盟中9个生物样本库、总计974,174名欧洲裔个体的心衰GWAS汇总统计数据，应用PRS-CS方法计算个体的PRS。最后，通过逻辑回归模型比较了基线模型（仅含年龄、性别）、单独加入PRS或ClinRS的模型、以及联合模型在诊断前1年至10年的预测性能，并以10折交叉验证的曲线下面积（AUC）作为主要评估指标。

NLP提取的医疗代码嵌入具有临床意义

研究首先验证了通过NLP技术从EHR诊断代码中学习到的向量表示的临床合理性。通过计算同一表型组（phecode）内代码对的余弦距离，得出概念AUC（concept-AUC）为0.78，表明代码嵌入能有效捕捉临床概念上的相似性。例如，肿瘤相关代码在嵌入空间中显示出清晰的亚章结构，同一器官系统的癌症代码具有更高的语义相似性。

PRS和ClinRS分别可提前八年预测心衰病例

评估结果显示，在诊断前一年，单独使用PRS的模型AUC为0.76（95% CI: 0.74-0.83），ClinRS模型AUC达0.85（0.83-0.87），均显著优于基线模型（AUC=0.70）。两者均能在诊断前八年显著预测心衰发生。值得注意的是，在诊断前一年，ClinRS的预测准确性显著高于ARIC风险评分。

整合PRS与ClinRS增强心衰预测能力

联合使用PRS和ClinRS的模型在所有时间点上均表现出最高的预测精度。尤其重要的是，该联合模型可在心衰诊断前十年实现显著预测（AUC=0.79），比单独使用任一评分提前了两年。这表明遗传和临床信息的整合具有明显的互补增强效应。

排除循环系统诊断代码后结果仍稳健

为验证ClinRS的稳健性并排除过拟合担忧，研究人员进行了敏感性分析，剔除了所有循环系统诊断代码后构建ClinRS-NoCirc。结果显示，即使不含直接相关代码，ClinRS-NoCirc仍能在诊断前六年显著预测心衰（AUC=0.77），且与PRS联用后，十年期的预测优势依然存在（AUC=0.78）。这表明NLP方法通过间接关联模式捕捉了潜在的疾病风险。

ClinRS的临床洞见

对ClinRS权重的分析揭示了与心衰相关的风险和保护性因素。风险因素中除急性心肌梗死等直接相关诊断外，还包括马凡综合征、酒精滥用等非心脏性潜在致病因素。保护性因素中则出现了与妊娠相关和眼科诊断相关的代码集群，这可能反映了低风险人群的特征。

本研究通过整合GWAS和EHR衍生的风险评分，成功将心衰的预测窗口提前至诊断前十年，较传统方法显著延长。这种可标准化、可扩展的风险预测工具，为在心衰发生前实施早期干预提供了可能。尽管当前研究主要基于欧洲裔人群，且仅利用了诊断代码信息，但所提出的方法框架具有向其他复杂疾病及多源数据扩展的潜力。未来，通过纳入更多样化的人群数据、结合多模态医疗信息，并开展前瞻性干预试验，将进一步推动该策略向临床实践的转化。