综述：电刺激辅助微针贴片在皮肤病治疗中的最新进展

《Journal of Nanobiotechnology》：Recent advances in electric-stimulus assisted microneedle patches for skin disease treatment

本综述系统阐述电刺激（ES）辅助微针（MN）贴片在皮肤病治疗中的前沿进展。文章聚焦ES增强经皮渗透性、实现局部精准给药的独特优势，重点分析其通过离子导入（Iontophoresis）、电穿孔（Electroporation）及电触发释放等机制调控分子转运与细胞行为（如巨噬细胞极化、成纤维细胞迁移）的作用。同时，综述深入探讨了自供电系统（如TENG、PENG）与电子电源模块的集成策略，以及不同类型微针（固体、涂层、中空、水凝胶）的载药设计，为开发集成化、智能化、个体化的皮肤病治疗平台提供了新范式。

　　

皮肤作为人体最大的器官，是抵御外界抗原威胁的关键屏障。然而，由过敏或感染原因引起的皮肤病仍然是全球主要的健康负担，影响着全球约30-70%的人口。当前的治疗策略主要依赖于药物的局部给药。但由于皮肤的自然结构，只有10%-20%的局部外用药物能够穿透皮肤，导致药物利用效率低下。因此，需要更高的药物剂量才能在病理部位达到治疗浓度，这常常会引发不良副作用并构成健康风险。

微针（MN）贴片以其微创、无痛、低感染风险和可自我给药等优势，已成为治疗皮肤病的有前景的工具。典型的微针长度从10微米到超过1000微米不等，可以温和地克服角质层的屏障，增强药物在皮肤中的转运，同时保持患者的依从性。然而，随着对皮肤病综合管理需求的增长，没有特殊结构设计的传统微针通常不足以满足复杂的治疗要求。这些传统微针主要依赖被动递送机制，对于靶向更深的皮肤层或更复杂的病症可能效果较差。此外，它们通常缺乏主动调节皮肤反应或处理需要增强治疗效果的条件的能力。

为了应对这些挑战，电刺激（ES）作为一种可编程的外部触发器被战略性地整合到微针贴片中，从而实现对药物释放动力学的时空控制。ES在生物医学应用中被认可其对分子运动和生物反应的调节作用。例如，离子导入术和电穿孔是增强组织内药物分布和细胞摄取的成熟方法。近年来，智能材料的结合使得通过电降解薄膜或电响应材料构型变化来实现电触发释放成为可能，从而增强了可控性和可持续性。受益于可穿戴和柔性生物电子设备的进步，ES辅助微针贴片在可控和按需给药方面展现出诱人的优势，因为生物电子学促进了具有电气功能和生物相容性的紧凑系统集成。

ES辅助微针贴片的系统组成

ES辅助微针贴片包含两个主要部分：用于电力输出的供电单元和用于药物装载与释放的微针贴片。

ES的作用

ES通过多种机制在系统中发挥核心作用：

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  调节分子转运：离子导入术利用持续电流（通常低强度≤0.5 mA/cm²）增强带电或非带电分子向组织内的转运。电穿孔则利用短时程、高强度的电场（通常数百kV/cm）在细胞膜上形成可逆的孔洞，从而促进大分子（如蛋白质、核酸）和难以穿透细胞的药物的细胞内递送。
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  电触发释放：基于电降解涂层（如金属薄膜的阳极氧化）或电响应材料（如聚吡咯PPy的氧化还原状态转变）的策略，实现了药物的按需可控释放。
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  调节细胞行为和功能：ES可以引导细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞）定向迁移（电趋化性），调节巨噬细胞向促炎（M1）或抗炎/修复（M2）表型极化，并在转录组水平上影响细胞外基质（ECM）重塑、血管生成等关键生物学过程，这对于伤口愈合、抗疤痕和免疫调节至关重要。

供电单元

供电单元的创新是推动ES辅助微针贴片发展的关键。

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  机械能转换系统：摩擦纳米发电机（TENG）和压电纳米发电机（PENG）能够将人体运动等机械能转化为电能，为自供电系统提供了可持续的解决方案。例如，TENG可通过手腕扭转产生高达数百伏的开路电压，PENG则能在关节弯曲或振动时产生电能用于驱动药物释放。
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  环境和生化能量采集系统：湿气发电机（MEG）可利用环境湿度差产生电能，酶生物电池则利用酶催化反应（如果糖/O₂体系）发电，这些系统为长期、环境友好的能量供应提供了新思路。
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  电子电源系统：传统的电池供电模块（如锂离子电池）和基于感应耦合的无线能量传输技术（如近场通信NFC）能够提供更稳定、可编程的电输出（如不同波形、脉冲参数的电流/电压），适用于需要高稳定性和复杂电刺激波形的场景。

微针类型与载药策略

根据结构和载药方式的不同，微针主要分为以下几类：

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  固体微针：通常由金属或坚硬聚合物制成，采用“刺入后贴敷”策略，先在皮肤上创造微通道，再通过外部制剂给药。其优点是操作简单，但药物释放持续性可能受限。
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  涂层微针：在固体微针表面包裹含药涂层，采用“刺入与溶解”策略，微针刺入皮肤后涂层溶解释放药物。可实现多种药物复合装载，但载药量受涂层厚度和稳定性限制。
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  中空微针：内部具有空腔结构，类似微型注射器，可采用“刺入与流动”策略，连接药库进行连续或脉冲式给药。适用于大分子药物和疫苗，但存在可能堵塞和机械强度挑战。
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  水凝胶微针：由交联的水凝胶材料（如GelMA、HAMA）制成，能吸收组织液溶胀，通过“刺入与溶胀”策略实现药物的持续释放。生物相容性好，且通常可完整取出。

导电性对于ES辅助微针至关重要，通常通过使用导电材料（如碳纳米管CNTs、导电聚合物PPy、PANI）或对微针表面进行金属化（如镀金Au）来实现。

ES辅助微针贴片在皮肤病治疗中的应用

皮肤损伤管理

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  皮肤抗感染：ES辅助微针贴片能有效增强抗菌/抗真菌药物（如咪康唑、左氧氟沙星衍生物）的透皮输送和分布，穿透生物膜，并通过ES本身或其产生的活性氧（ROS）等协同杀灭病原体。集成TENG或PENG的自供电系统在治疗细菌或真菌感染的糖尿病伤口等方面显示出良好效果。
  
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  伤口愈合加速：ES可模拟内源性伤口电场，引导细胞（如成纤维细胞、角质形成细胞）向伤口区域迁移，并促进血管生成（通过上调VEGF等因子）。将表皮生长因子（EGF）等生长因子与微针和ES（如基于TENG的自供电系统）结合，能显著改善生长因子的稳定性和药效，加速急慢性伤口愈合。闭环智能敷料还能通过集成传感器监测伤口状态（如阻抗），实现按需治疗。
  
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  疤痕预防与管理：ES（如脉冲电场PEF）可通过调节TGF-β/Smad信号通路、激活基质金属蛋白酶（MMPs）抑制胶原过度沉积，从而减轻增生性疤痕和瘢痕疙瘩的形成。自供电的酶联微针贴片或离子导入驱动的微针贴片（如PBIMNP）在动物模型中显示出抑制疤痕形成的潜力。
  

慢性炎症性疾病治疗

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  银屑病治疗：ES辅助微针贴片可用于递送他扎罗汀（TAZ）、倍他米松（BM）或地塞米松（Dex）等药物。ES不仅能通过离子导入促进药物穿透增厚的银屑病斑块，还能与药物协同调节免疫反应（如促进抗炎因子表达）。基于PENG或导电聚合物PPy的智能系统实现了药物的按需、可控释放，在银屑病样动物模型中表现出优异的抗炎和皮肤功能重建效果。
  
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  特应性皮炎（AD）治疗：基于电响应材料（如PPy）的微针贴片可在外加电压控制下精确释放地塞米松等抗炎药物。在DNCB诱导的AD小鼠模型上，这种可控透皮给药系统（c-TDDS）能有效缓解皮肤水肿、红斑等症状，减少炎症细胞浸润和促炎介质水平。
  

皮肤肿瘤治疗

ES辅助微针贴片在皮肤肿瘤治疗，特别是黑色素瘤的局部治疗和免疫治疗中展现出潜力。一方面，通过离子导入或电穿孔可增强化疗药物（如阿霉素）或免疫调节剂（如PRO-IFNγ）的透皮输送和肿瘤细胞摄取。另一方面，微针可作为疫苗递送平台，例如负载编码肿瘤抗原（如gp100）和趋化因子（如CCL21）基因的工程化外膜囊泡（OMVs），在ES辅助下促进抗原呈递，激发抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。

展望与展望

尽管ES辅助微针贴片技术取得了显著进展，但其临床转化仍面临安全性、长期生物相容性、个体差异优化、规模化制造和标准化应用指南等挑战。未来的发展将遵循“集成化（Integrated）-智能化（Intelligent）-个体化（Individualized）”的“三I”原则：

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  集成化多功能域：将诊断（如监测pH值、炎症标志物、阻抗）、治疗和反馈功能集成于单一微针贴片平台，形成闭环管理系统。
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  智能化按需给药：结合人工智能（AI）算法、云端数据处理和无线通信（如智能手机控制），实现对治疗策略（药物剂量、时机、ES参数）的自适应优化和远程智能决策。
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  个体化精准医疗：根据患者的特定疾病类型、阶段、生物标志物谱和个体差异，定制载药方案（包括小分子药物、生物制剂、核酸药物甚至细胞疗法）和电刺激参数，实现真正意义上的精准治疗。

通过柔性电子、生物相容性能量采集器、新型生物材料和精密医学方法的跨学科融合，ES辅助微针贴片有望引领皮肤病治疗向患者为中心的个性化、智能化、微无创新时代迈进。