皮层厚度特征预测青少年晚期及成年早期重性抑郁障碍向双相情感障碍转诊的前瞻性研究

《BMC Medicine》：Cortical thickness signature as a predictor of diagnostic transition from major depressive disorder to bipolar disorder in late adolescence and early adulthood: a prospective nested case–control study

本研究针对双相障碍(BD)与重性抑郁障碍(MDD)早期鉴别难题，通过前瞻性巢式病例对照设计，发现右侧尾侧前扣带皮层(cACC.R)皮质增厚可作为MDD向BD转诊的潜在影像学标志。研究纳入139例BD、148例单相抑郁(UD)和128例健康对照(HC)，特别追踪62例初始抑郁发作后转诊为BD(IDE-BD)的患者，采用FreeSurfer分析皮层厚度模式。结果显示IDE-BD与BD患者共享cACC.R结构改变特征，且该区域厚度与轻躁狂(HCL-32)及自杀风险(NGASR)评分正相关，为早期识别BD提供了神经影像学依据。

　　

在精神疾病诊断领域，双相障碍(BD)与重性抑郁障碍(MDD)的鉴别一直是个棘手的临床难题。这两种心境障碍虽然被归类为不同的诊断类别，却有着高度重叠的临床特征，尤其在疾病早期阶段。据统计，约60%的BD患者最初被误诊为MDD，而正确的诊断往往延迟5年以上。这种诊断延迟可能导致抗抑郁药物的不当使用，增加自杀风险和攻击行为，甚至诱发躁狂发作。更为重要的是，青少年晚期和成年早期是BD发病的高峰期，也是从MDD向BD转诊的关键窗口期，因此在这一阶段开发早期识别工具具有重大临床意义。

近日发表在《BMC Medicine》的一项研究为这一难题带来了新的突破。孙浩等人开展了一项前瞻性巢式病例对照研究，探索了皮层厚度特征作为预测MDD向BD转诊的生物标志物的潜力。研究人员聚焦15-30岁的年轻人群，从南京脑科医院的研究队列中纳入了139名BD患者、148名单相抑郁(UD)患者和128名健康对照(HC)。特别值得一提的是，研究还纳入了一组特殊的患者——62名基线时被诊断为MDD，但在随访期间转为BD的个体，被称为初始抑郁发作双相障碍(IDE-BD)患者。

研究团队采用3.0T磁共振扫描仪获取高分辨率T1加权图像，并通过FreeSurfer 7.3软件计算了68个Desikan-Killiany(DK)图谱区域的皮层厚度和表面积。通过严谨的统计分析和多重比较校正，研究人员揭示了不同诊断组之间皮层结构模式的异同。

全局皮层分析显示，与HC组相比，BD组在左右半球均表现出显著的平均皮层厚度减少，而IDE-BD和UD组则未发现显著变化。总皮层表面积在各组间无显著差异。研究人员采用余弦相似性评估不同组别间皮层厚度模式的相似程度，发现IDE-BD与UD组的相似度为0.739，IDE-BD与BD组的相似度为0.777，表明IDE-BD的皮层厚度模式与BD和UD均存在高度重叠。

区域特异性分析揭示了更为精细的差异。在所有抑郁发作组别中，左侧颞下皮层(ITC.L)均表现出明显的皮层变薄，且效应值最大(BD: d=-0.993; IDE-BD: d=-0.432; UD: d=-0.331)，提示ITC.L可能是抑郁发作的状态标志物。然而，最具诊断价值的发现出现在右侧尾侧前扣带皮层(cACC.R)。

与HC组相比，BD和IDE-BD组均显示出cACC.R的皮层厚度改变，而UD组无此变化。值得注意的是，BD组表现为cACC.R皮层变薄(d=-0.403)，而IDE-BD组则表现为皮层增厚(d=0.381)。当控制全局平均皮层厚度后，IDE-BD组的cACC.R增厚仍然显著。

更为重要的是，直接比较IDE-BD与UD组发现，IDE-BD组在cACC.R区域表现出显著的皮层增厚(分析A: d=0.469; 分析B: d=0.445)。右侧海马旁回(PHC.R)也显示出类似差异。敏感性分析进一步表明，即使在调整病程和发作次数后，cACC.R的组间差异方向保持一致。

相关性分析为cACC.R的临床意义提供了进一步支持。在IDE-BD患者中，cACC.R的皮层厚度与NGASR自杀风险评分(r=0.305, p=0.019)和HCL-32轻躁狂症状评分(r=0.265, p=0.042)呈正相关，表明该脑区的结构改变与疾病的核心临床特征密切相关。

研究方法方面，本研究主要依托于前瞻性巢式病例对照设计，从南京脑科医院的研究队列中系统招募参与者。关键实验技术包括基于3.0T Siemens Verio扫描器的结构磁共振成像(sMRI)、FreeSurfer 7.3软件的自动皮层厚度分析、Desikan-Killiany(DK)图谱的脑区划分，以及针对多重比较的错误发现率(FDR)校正。临床评估采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、32项轻躁狂症状清单(HCL-32)和护士全球自杀风险评估(NGASR)等标准化工具。

研究结果部分，通过"全局皮层厚度和表面积分析"发现，BD患者存在广泛的皮层变薄，而IDE-BD和UD患者则保持相对完整。"区域特异性皮层厚度比较"显示，左侧颞下皮层(ITC.L)变薄是所有抑郁发作组的共同特征，而右侧尾侧前扣带皮层(cACC.R)的改变则特异性地存在于BD和IDE-BD患者中。"IDE-BD与UD的皮层厚度比较"进一步确认了cACC.R增厚在鉴别诊断中的价值，且这种改变与临床症状严重程度相关。

讨论部分指出，IDE-BD与UD间的高余弦相似性(0.739)为早期鉴别困难提供了神经生物学解释，反映了BD与MDD间已知的遗传相关性。cACC.R的差异化改变可能标志着疾病转诊的神经基础，该脑区涉及情绪调节和冲突监控等关键功能。特别值得注意的是，IDE-BD组的cACC.R增厚与BD组的变薄可能反映了疾病不同阶段的神经塑性变化，提示cACC.R厚度变化可能是BD疾病进程的动态标志。左侧颞下皮层的共同改变则可能代表了抑郁发作的共同神经基质。

本研究结论强调，在青少年晚期和成年早期这一关键发育窗口，皮层厚度模式可为MDD向BD的转诊提供预测信息。右侧尾侧前扣带皮层的特异性增厚尤其具有临床转化潜力，或将成为未来早期识别工具的重要组成部分。然而，研究的单中心设计、患者用药情况的影响以及BD亚型信息的缺失，提示我们需要更大规模、更长随访的多中心研究来验证这些发现的可靠性。

总体而言，这项研究首次在青少年晚期和成年早期人群中，通过前瞻性设计系统描绘了从抑郁发作向双相障碍转诊的皮层厚度演化轨迹，为理解心境障碍的神经生物学机制和开发早期识别工具提供了重要依据。