乳腺癌PDX模型揭示HER3-DXd长期疗效决定因素：DNA损伤应答与拓扑异构酶I抑制剂敏感性的关键作用

《npj Precision Oncology》：Determinants of long-term response to patritumab deruxtecan in breast cancer patient-derived xenografts

本研究针对抗体药物偶联物(ADC)疗效决定因素不明的临床难题，通过31例乳腺癌患者来源异种移植(PDX)模型，系统解析patritumab deruxtecan(HER3-DXd)的长期响应机制。研究发现基底样亚型、拓扑异构酶I抑制剂(TOP1i)敏感性与既往低化疗暴露显著关联持久疗效，并在BRCA1/2突变PARP抑制剂(PARPi)耐药模型中保持活性。转录组分析揭示持续DNA损伤与G2/M检查点激活缺失是非复发模型的特征性响应模式，为ADC精准用药提供新靶点。

　　

在精准肿瘤学快速发展的时代，抗体药物偶联物(ADC)犹如精准递送抗癌武器的"智能导弹"，正在彻底改变乳腺癌的治疗格局。从首个获批的T-DM1到近年来备受瞩目的T-DXd、SG和Dato-DXd，这些新型ADC药物通过将靶向抗体与高效细胞毒性载荷巧妙结合，实现了对癌细胞的精准打击。然而，临床实践中一个关键问题日益凸显：为什么有些患者对ADC治疗产生持久响应，而另一些患者却迅速复发？这个问题的答案关系到数万患者的生存希望。

特别是在HER3靶向ADC——patritumab deruxtecan(HER3-DXd)的临床应用中，研究人员观察到令人困惑的现象：药物的抗肿瘤活性似乎与HER3靶点表达水平并不完全一致。这种"脱靶"效应暗示着，除了靶向递送系统外，ADC内部携带的细胞毒性载荷可能发挥着更为关键的作用。HER3-DXd搭载的是一种exatecan衍生物(DXd)，属于拓扑异构酶I抑制剂(TOP1i)类药物，这类载荷通过捕获DNA-拓扑异构酶I切割复合物(TOP1cc)干扰DNA复制和转录，最终导致细胞死亡。

那么，决定HER3-DXd长期疗效的真正关键是什么？是靶点表达水平，还是肿瘤细胞对TOP1i载荷的固有敏感性？抑或是肿瘤细胞的DNA损伤修复能力在起作用？为了解开这个谜团，由Violeta Serra博士领导的研究团队开展了一项精心设计的临床前研究，成果发表在《npj Precision Oncology》期刊上。

研究人员构建了包含31例乳腺癌患者来源异种移植(PDX)模型的实验平台，其中23例为ER+/HER2-型，8例为三阴性乳腺癌(TNBC)，且94%模型源自转移性乳腺癌患者，高度模拟了临床实际情况。通过给予4周次10mg/kg的HER3-DXd治疗，他们观察到45%的PDX模型(14/31)产生了持续超过180天的完全缓解，被归类为非复发组，而其余55%则属于复发组。这一模型分布为深入探索疗效差异的生物学基础提供了理想条件。

关键技术方法包括：建立31例乳腺癌PDX模型库并进行分子分型鉴定；采用体内药效实验评估HER3-DXd和对照药物(伊立替康、奥拉帕利)的抗肿瘤活性；通过免疫组化(IHC)和免疫荧光(IF)分析靶点表达和DNA损伤标志物(γH2AX)；利用RNA测序(RNA-seq)进行转录组学和通路富集分析。

筛选PDX模型鉴定HER3-DXd持久响应亚组

研究团队首先系统评估了HER3-DXd在31例乳腺癌PDX模型中的抗肿瘤活性。通过综合最佳肿瘤体积缩小率和缓解持续时间两个指标，他们将获得完全缓解且持续超过180天的模型定义为非复发组，其余为复发组。结果显示，近乎半数的模型(14/31)对HER3-DXd产生了深刻且持久的响应，而这一响应模式与乳腺癌的分子亚型密切相关。

生物标志物分析识别长期响应相关特征

通过系统分析PDX模型的多种特征与HER3-DXd响应的关联，研究人员发现基底样PAM50内在亚型与非复发显著相关(P=0.033)。有趣的是，HER3-DXd的抗肿瘤活性在不同HER3/ERBB3表达水平的模型中均有观察到，且复发模型反而具有更高的ERBB3和ERBB2表达水平。遗传学分析显示，PTEN和RB1改变与延长响应相关，而所有BRCA1/2突变模型(8/8)均对HER3-DXd产生完全缓解，其中6例持续超过180天。

TOP1i敏感性及既往治疗史的影响

研究人员进一步探索了TOP1i载荷在HER3-DXd响应中的作用。在24例可评估的PDX模型中，HER3-DXd与伊立替康(TOP1i)的响应高度一致(P=0.039)。更重要的是，患者既往治疗史显著影响PDX对HER3-DXd的敏感性：接受过2线及以上化疗的患者来源模型在复发组中富集(P=0.004)，特别是既往使用过蒽环类药物或微管靶向剂与复发显著相关。

非复发PDX模型显示持续DNA损伤

机制研究发现，HER3-DXd治疗在复发和非复发模型中均引起短暂的HER3膜蛋白下调和增殖评分下降，但DNA损伤响应存在显著差异。治疗后24小时，两组模型均出现γH2AX焦点显著增加，但仅非复发模型在7天后仍维持高水平的DNA损伤标志物(复发组P<0.0001，非复发组P=0.246)，表明持续DNA损伤是长期响应的关键特征。

BRCA1/2突变PARPi耐药肿瘤对低剂量HER3-DXd的响应

在临床转化价值方面，研究团队测试了低剂量HER3-DXd(3mg/kg)在11例对10mg/kg有长期响应的PDX模型中的疗效。令人鼓舞的是，64%的模型(7/11)仍显示深刻且持久的敏感性，且所有5例BRCA1/2突变PARPi耐药模型均保持长期响应。这一发现为PARPi耐药患者提供了新的治疗希望。

分子机制深度解析

转录组分析揭示了复发与非复发模型的本质差异：复发模型在治疗后24小时即显著上调DNA修复和R环(RNA-DNA杂交体)解离相关通路，同时激活G2/M检查点和有丝分裂纺锤体相关基因，表明其具有有效的DNA损伤感知和修复能力。相反，非复发模型则未能早期激活这些修复通路，但在治疗7天后显著上调干扰素-γ/α、炎症响应、TNFα信号传导等免疫相关通路，提示免疫机制可能参与持久抗肿瘤响应。

本研究通过多维度分析揭示了HER3-DXd长期疗效的决定性因素，挑战了传统ADC"靶点至上"的观念。研究发现基底样亚型、TOP1i敏感性和低化疗暴露史是预测持久响应的关键特征，而BRCA1/2突变模型即使在对PARPi耐药的情况下仍保持对HER3-DXd的敏感性。机制上，持续DNA损伤与修复通路激活失败是非复发模型的标志性特征，而免疫通路的晚期激活可能协同增强抗肿瘤效果。

这些发现具有重要的临床指导意义：首先，它们支持在基底样乳腺癌和BRCA1/2相关肿瘤中优先考虑TOP1i-ADC治疗策略；其次，为PARPi耐药患者提供了新的治疗选择；最重要的是，提出了基于DNA损伤响应特征而非单纯靶点表达的精准医疗新范式，将推动ADC治疗从"看靶点"向"看本质"的转变，最终实现更精准的患者分层和治疗优化。