IL6R基因DNA甲基化调控生物心理社会因素与抑郁症关联的机制研究

《Translational Psychiatry》：DNA methylation of the IL6R gene moderates the association between biopsychosocial factors and depression

本研究针对生物心理社会因素如何通过表观遗传机制影响抑郁症这一科学问题，开展了IL6R基因DNA甲基化对BMI与抑郁症关联的调节作用研究。研究人员通过分析台湾生物样本库数据发现，IL6R_cg09257526位点的DNA甲基化水平不仅直接增加抑郁症风险(aOR=2.535)，而且显著调节BMI与抑郁的关联(aOR=4.687)。该发现为理解抑郁症的表观遗传机制提供了新证据，对开发精准预防策略具有重要意义。

　　

在当今社会，抑郁症已成为影响全球数亿人心理健康的重大公共卫生问题。世界卫生组织最新数据显示，抑郁症影响着约3.8%的全球人口，其中成年人患病率高达5%，而60岁以上人群更是达到5.7%。特别值得关注的是，台湾地区的抑郁症患病率在过去十年间呈现明显上升趋势，从2007年的1.6%增长至2016年的1.92%，这一变化凸显了深入研究当地人群抑郁症发生机制的紧迫性。

传统上，研究者们通常从生物心理社会模型的三个维度来理解抑郁症的发病机制。生物因素包括年龄、性别、身体质量指数(BMI)和躯体疾病；心理因素涵盖吸烟、饮酒和运动习惯；社会因素则涉及教育水平、婚姻状况和居住情况。然而，这些因素如何具体影响抑郁症的发生，以及是否存在关键的分子机制在其中起到调节作用，仍然是未解之谜。

近年来，表观遗传学特别是DNA甲基化的研究为这一领域带来了新的视角。DNA甲基化作为重要的表观遗传修饰方式，能够在不改变DNA序列的情况下调控基因表达，从而在环境因素与基因表达之间架起桥梁。研究表明，DNA甲基化变化可能通过影响应激反应、免疫功能和炎症过程等神经生物学机制参与抑郁症的发病过程。其中，白细胞介素6受体(IL6R)基因的甲基化备受关注，因为该基因编码的蛋白参与炎症反应调控，而炎症假说是解释抑郁症发病的重要理论之一。

尽管已有研究探讨了生物心理社会因素与抑郁症的关联，以及DNA甲基化在抑郁症中的作用，但将三者整合在一个研究框架内，特别是以DNA甲基化作为调节变量来探讨其在生物心理社会因素与抑郁症关系中的作用的研究尚属空白。此外，针对台湾地区人群的相关研究更是匮乏。这一知识缺口促使研究团队开展了一项创新性研究，旨在揭示DNA甲基化是否以及如何调节生物心理社会因素与抑郁症之间的关联。

研究人员采用了横断面研究设计，数据来源于台湾生物样本库2016-2017年的数据。通过严格的纳入排除标准，从最初的4888名参与者中筛选出310名合格参与者，最终通过性别和年龄匹配的方法，确定了96名参与者（48名抑郁症患者和48名非抑郁症对照）纳入分析。这种匹配方法有效控制了潜在混杂因素的影响，提高了研究的内部效度。

研究团队运用了多种先进技术方法开展研究：首先通过生物信息学方法整合台湾生物样本库的甲基化数据、GEO数据库中的GSE113725抑郁症相关数据集以及65个已知与抑郁症相关的生物风险基因，筛选出与抑郁症潜在相关的5个基因和14个CpG位点；其次采用标准化问卷评估生物心理社会因素和抑郁症状态；最后利用条件逻辑回归模型和调节效应分析探讨DNA甲基化在BMI与抑郁症关系中的调节作用。

研究结果

参与者特征分析

研究纳入了96名30-68岁的台湾成年人，平均年龄为51.02±11.65岁，男女比例基本均衡（男性43.75%，女性56.25%）。在抑郁症组和非抑郁症组之间，年龄和性别分布无显著差异，表明匹配过程有效。值得注意的是，抑郁症组中有更高比例的患者至少患有一种躯体疾病（89.58% vs 70.83%，p=0.021），且平均BMI显著低于非抑郁症组（23.76±3.31 vs 25.34±3.17，p=0.022）。这一发现与传统观念中高BMI增加抑郁风险的观点不同，提示BMI与抑郁的关系可能更为复杂。

DNA甲基化与抑郁症的关联

在分析的14个CpG位点中，有5个位点的甲基化水平在抑郁症组和非抑郁症组间存在显著差异。包括IL15RA_cg03108606（0.075±0.060 vs 0.049±0.042，p=0.017）、IL15RA_cg08676905（0.122±0.017 vs 0.134±0.020，p=0.003）、IL6R_cg09257526（0.318±0.022 vs 0.301±0.023，p=0.001）、FTL_cg04385818（0.233±0.174 vs 0.308±0.131，p=0.022）和ZNF614_cg09503196（0.047±0.011 vs 0.053±0.007，p=0.003）。这些结果表明特定基因的甲基化状态与抑郁症存在显著关联。

DNA甲基化的调节效应

条件逻辑回归分析显示，在调整了混杂因素后，较高的BMI与较低的抑郁症风险相关（aOR=0.320，95%CI[0.117-0.876]，p=0.027），而IL6R_cg09257526位点的甲基化水平升高则显著增加抑郁症风险（aOR=2.535，95%CI[1.006-6.391]，p=0.049）。最重要的是，研究发现IL6R_cg09257526的甲基化水平显著调节了BMI与抑郁症的关联（aOR=4.687，95%CI[1.185-18.542]，p=0.028）。这一调节效应表明，对于IL6R_cg09257526甲基化水平较高的个体，BMI与抑郁症的负向关联更强。

BMI分层的甲基化-抑郁关联

为进一步阐明BMI的调节作用，研究者按BMI平均值（24.55）将参与者分为低BMI组（<24.55）和高BMI组（≥24.55）。在低BMI组中，仅有IL15RA_cg08676905（OR=0.337）和ZNF614_cg09503196（OR=0.296）与抑郁症显著相关。而在高BMI组中，所有5个甲基化位点均显示与抑郁症显著相关，其中IL6R_cg09257526的关联尤为强劲（OR=10.138，95%CI[3.009-34.156]）。这一结果进一步证实了BMI在甲基化与抑郁关系中的重要调节作用。

研究结论与意义

本研究首次在台湾人群中系统探讨了DNA甲基化在生物心理社会因素与抑郁症关系中的调节作用。研究发现不仅证实了BMI与抑郁症的负相关关系，还揭示了IL6R基因特定CpG位点（cg09257526）的甲基化在这一关系中的关键调节作用。

从机制角度看，IL6R编码白细胞介素6受体，是炎症反应的关键调控因子。甲基化水平升高可能导致IL6R表达改变，进而影响IL-6信号通路的活性。已知IL-6可通过多种途径影响大脑功能：一是通过迷走神经传入纤维、室周器等途径将外周炎症信号传递至大脑；二是引起神经炎症，破坏正常脑功能；三是影响神经递质（如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的平衡，这些神经递质与情绪调节密切相关。因此，IL6R甲基化可能通过调节神经炎症过程，进而影响BMI与抑郁症的关联强度。

研究的创新性在于首次将生物心理社会模型与表观遗传机制整合，在台湾人群中对抑郁症的发病机制进行了深入探讨。通过严谨的匹配设计和多种统计控制方法，增强了研究结果的可靠性。此外，研究发现的高BMI与低抑郁风险的“悖论”现象，也挑战了传统观点，提示需要更细致地探讨体重状态与心理健康的关系。

然而，研究也存在一定局限性。样本量相对较小可能影响结果的稳定性；抑郁症的评估依赖于自我报告，可能存在回忆偏倚；横断面设计难以推断因果关系。未来研究可采用更大样本、前瞻性设计，并结合临床诊断工具来提高研究质量。

尽管如此，本研究结果具有重要的理论与实践意义。在理论层面，研究为理解基因-环境交互作用在抑郁症发病中的机制提供了新证据，支持了炎症假说在抑郁症中的作用。在实践层面，研究结果提示针对IL-6信号通路的干预可能成为抑郁症预防和治疗的新靶点。同时，维持健康体重和关注DNA甲基化可逆性的生活方式干预，可能为抑郁症防治提供新思路。

综上所述，这项发表在《Translational Psychiatry》上的研究深入揭示了IL6R基因DNA甲基化在调节BMI与抑郁症关联中的关键作用，为理解抑郁症的表观遗传机制提供了重要证据，也为开发针对性的预防和干预策略奠定了科学基础。随着表观遗传学研究的不断深入，未来有望实现基于个体表观遗传特征的抑郁症精准预防和治疗。