一种基于喹啉的噻唑酰腙的锌复合物，可靶向癌细胞中的DNA复制过程

《Scientific Reports》：Zinc complex with quinoline-based thiazolyl-hydrazone targeting DNA replication in cancer cells

合成首个基于喹啉-噻唑啉酮的锌(II)八面体配合物[Zn(HL)?(NO?)?]，结构表征显示其具有两NNN配位模式。体外实验表明对肺癌A-549和结直肠癌HCT-116细胞选择性抑制，机制包括S期阻滞、DNA损伤及线粒体凋亡途径，体内抑制3D球体和鸡胚膜肿瘤生长且毒性低，较游离配体及传统化疗药更具优势。

　　

摘要

选择性抗癌剂的开发仍是药物化学领域的核心目标。本文报道了一种基于喹啉的噻唑基腙配体[(E)-2-(8-(喹啉-2-基亚甲基)肼基)-4-(4-甲苯基)-1,3-噻唑](HL)的首个金属配合物的合成、结构表征和生物学评价。所得到的八面体Zn(II)配合物[Zn(HL)?(NO?)?]（1）由两个NNN三齿配体构成。体外细胞毒性实验表明，该配合物对肺腺癌A-549和结直肠癌HCT-116具有强效且选择性的抑制作用，同时对非肿瘤性的人类胚胎肾细胞HEK-293则无明显毒性。机制研究表明，该配合物可诱导细胞S期停滞，抑制DNA合成，并引发显著的DNA损伤（表现为p-γH2AX表达增加）。这些效应伴随着线粒体去极化、caspase-3/7的激活以及磷脂酰丝氨酸的外化，证实了其通过内在途径诱导细胞凋亡的作用。此外，该化合物在3D球形肿瘤模型和鸡绒毛尿囊膜模型中也能有效抑制肿瘤生长，且未表现出明显的毒性。与游离配体及参考化疗药物相比，该锌配合物表现出更好的疗效和选择性。这些结果凸显了金属配位作用在增强杂合配体生物活性方面的潜力，为这类化合物作为选择性抗癌剂的进一步开发提供了支持。