晚期胰腺癌化疗后免疫细胞变化的性别差异研究及其预后意义

《Scientific Reports》：Immune cell changes following chemotherapy in advanced pancreatic cancer with variations based on gender

本研究针对晚期胰腺癌患者化疗引发的免疫失衡问题，回顾性分析了66例接受GnP方案治疗患者的血液免疫细胞动态变化。研究发现GnP治疗显著增加循环炎症细胞（单核细胞、血小板）及其与淋巴细胞比值，且变化模式受疾病表型（转移性vs局部晚期）和性别调控；基线单核细胞<0.6×103/μl、淋巴细胞>1×103/μl及MLR<0.43被确定为独立生存预测因子，为个体化免疫监测提供新依据。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，多数患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，失去手术机会。吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GnP）方案是晚期胰腺癌的标准一线化疗方案，但患者预后仍不理想。近年来，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞成分被证实与肿瘤进展和治疗反应密切相关。化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，可能通过诱导细胞残骸释放促炎因子，进一步改变免疫格局，形成促进肿瘤复发和转移的“双刃剑”效应。特别是，循环血液中的免疫细胞比值，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLTLR），已成为评估系统炎症和预后的重要指标。然而，GnP化疗如何动态影响晚期胰腺癌患者的全身免疫细胞分布，这种影响是否因疾病表型（转移性mPDAC vs. 局部晚期laPDAC）和患者性别而异，以及这些变化能否预测生存结局，这些问题尚不清楚。为此，由Roberto Aquilani博士等领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的研究成果，系统揭示了GnP治疗下免疫图谱的演变规律。

本研究主要采用了回顾性队列设计、血液免疫细胞计数与比值分析、统计学模型（重复测量方差分析、生存分析）等关键技术方法。研究纳入了66例接受GnP作为一线治疗的不可切除晚期PDAC患者（53例mPDAC，13例laPDAC）的医疗记录数据，并以18名健康受试者作为对照。关键实验技术包括在化疗前（TA）、第一周期后（TB）和第三周期后（TC）三个时间点采集外周血，通过全血细胞计数分析白细胞（WBC）、中性粒细胞（N）、淋巴细胞（L）、单核细胞（M）、血小板（PLT）的绝对计数和百分比，并计算NLR、MLR和PLTLR。利用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验评估基线免疫细胞指标与生存期的关联。

研究结果

1. 化疗期间全身免疫细胞的动态变化

与健康对照组相比，PDAC患者在诊断时已处于全身炎症状态，表现为WBC、N、M升高，L处于正常值下限，NLR、MLR、PLTLR均显著增高。GnP治疗过程中，贫血进行性加重。在全体患者中，治疗引起了单核细胞百分比（M%）、血小板计数（PLT）及PLTLR、NLR的升高，提示化疗加剧了系统炎症。

2. 疾病表型（mPDAC vs laPDAC）对免疫变化的影响

分层分析显示，mPDAC患者在接受GnP治疗后，WBC、M%和PLT呈现更显著的进行性升高，而laPDAC患者这些指标变化不明显或有所下降（组间交互作用p值分别为0.025, 0.006, 0.008）。MLR在mPDAC中升高，在laPDAC中则下降，表明两种疾病表型对化疗的炎症反应存在本质差异。淋巴细胞计数在两组中均保持稳定，提示GnP未加重治疗前已存在的淋巴细胞减少症。

3. 性别对免疫反应的调节作用

当按性别分层后，男性mPDAC患者显示出更明显的M%和PLT升高。相反，在女性患者中，laPDAC亚组的PLTLR升高比mPDAC亚组更为显著（交互作用p=0.046）。这些结果表明，性别因素显著影响了GnP治疗所诱导的免疫反应模式，男性mPDAC患者主要表现为单核细胞和血板的增殖反应，而女性laPDAC患者则以血小板相关的炎症反应为主。

4. 免疫细胞间的相关性

在PDAC患者中，M、N、PLT在三个时间点均呈现显著正相关，尤其是在基线时（TA）M与N（r=0.71）、M与PLT（r=0.54）、N与PLT（r=0.57）密切相关。这种免疫细胞网络的紧密关联在健康对照中未见，突出了癌症相关炎症的特异性。

5. 基线免疫指标与生存预后的关联

生存分析显示，诊断后12个月内死亡的患者（尤其是生存期<6个月者），其基线（TA）的NLR、MLR、PLTLR显著高于生存期较长的患者。Kaplan-Meier曲线进一步证实，基线单核细胞计数>0.6×10³/μl、淋巴细胞计数≤1×10³/μl或MLR>0.43与更差的12个月生存率显著相关（log-rank p值分别为0.033, 0.044, 0.011）。

结论与讨论

本研究通过精细的时序分析揭示，GnP化疗在晚期胰腺癌中并非简单地抑制或激活免疫系统，而是重塑了免疫平衡，其特征是炎症性先天免疫细胞（单核细胞、中性粒细胞、血小板）的扩增相对于适应性免疫细胞（淋巴细胞）占据主导地位。这种免疫失衡在侵袭性更强的转移性表型（mPDAC）和男性患者中尤为突出。

研究的核心发现在于明确了疾病表型和性别是调节化疗免疫反应的关键变量。mPDAC患者，特别是男性，对GnP治疗表现出更强的单核细胞和血小板增殖反应，这可能源于化疗导致大量肿瘤细胞死亡后，为清除细胞残骸而募集更多髓系细胞，但这些细胞在肿瘤微环境中可能被“教育”为具有免疫抑制功能的表型，反而支持肿瘤生长和转移。相反，在女性laPDAC患者中，血小板与淋巴细胞比值的显著变化提示了另一种炎症途径的激活。基线低淋巴细胞计数、高单核细胞计数及高MLR作为不良预后的预测指标，强调了在治疗初期评估患者免疫状态的重要性。

该研究的临床意义重大。首先，它提示监测化疗过程中的动态免疫细胞变化（如MLR、PLTLR）有助于早期识别炎症加剧和免疫衰竭风险，为及时干预提供窗口。其次，研究结果为个体化治疗提供了思路，例如，对于基线炎症指标高的mPDAC患者（尤其是男性），联合靶向单核/巨噬细胞或血小板活性的药物（如抗CCL2/CCR2轴疗法、抗血小板药物）可能改善预后。最后，研究指出营养干预（如地中海饮食）可能通过调节单核细胞外渗和血小板功能，成为协同增强化疗疗效的潜在策略。

本研究也存在一定局限性，如单中心回顾性设计、样本量有限未能深入分析免疫细胞亚群等。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些比值的最佳截断值，并探索靶向调节特定免疫细胞亚群（如中间型单核细胞）能否逆转化疗相关的免疫抑制，从而为晚期胰腺癌这一顽疾开辟新的治疗途径。