基于MERS-CoV血清阳性骆驼初乳的黏膜免疫干预研究：一项针对MERS预防和SARS-CoV-2感染的随机对照试验

《Scientific Reports》：Colostrum from MERS-CoV seropositive camels for MERS prophylaxis and SARS-CoV-2 infection, a placebo controlled randomized trial

本研究针对COVID-19大流行后新发冠状病毒的防控需求，探索了MERS-CoV血清阳性骆驼初乳抗体对SARS-CoV-2的交叉中和潜力。通过ELISA和假病毒中和试验证实初乳抗体对MERS-CoV具有强效中和活性（NT50≈1:500），但对SARS-CoV-2变异株中和较弱（NT50≤1:120）。43例COVID-19患者的随机对照试验显示，初乳鼻喷剂未显著降低病毒载量（p=0.311）和感染性（p=0.964）。研究为开发骆驼源抗体黏膜制剂提供了重要基础数据。

　　

当COVID-19大流行逐渐得到控制，科学界的目光已投向未来新发传染病的防控准备。SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2型）作为乙型冠状病毒属成员，与MERS-CoV（中东呼吸综合征冠状病毒）存在血清学相关性，这种交叉反应性为开发广谱抗冠状病毒策略提供了新思路。在以色列，约72%的骆驼被发现自然携带MERS-CoV抗体，这些动物体内独特的重链抗体（HCIgs）具有组织穿透性强和稳定性高的特点，而初乳中富含的免疫球蛋白更是天然的抗病毒宝库。

为探索骆驼源抗体能否成为对抗冠状病毒感染的"生物盾牌"，以色列研究团队开展了一项开创性研究。他们首次系统评估了MERS-CoV血清阳性骆驼的初乳抗体对SARS-CoV-2的交叉保护潜力，并通过随机对照试验验证其临床效果。这项研究发表于《Scientific Reports》期刊，为冠状病毒的黏膜免疫预防策略提供了重要证据。

研究采用关键技术方法包括：通过ELISA（酶联免疫吸附测定）检测血清和初乳样本中MERS-CoV/SARS-CoV-2抗体水平；利用VSV（水泡性口炎病毒）假病毒系统评估中和活性；对43例COVID-19患者进行随机对照试验，比较初乳鼻喷剂与安慰剂对病毒载量（R值）和感染性的影响。

MERS抗体在奶骆驼血清和初乳样本中的检测

研究人员首先对22头单峰骆驼的血清和12份初乳样本进行检测。结果显示，血清中存在高水平的抗MERS-CoV刺突蛋白（S）IgG和HCIgs抗体，但核衣壳蛋白（NP）特异性抗体较少。初乳样本中，11/12含有丰富的抗S抗体，且抗体水平在分娩后24小时内最高，随后迅速下降。重要的是，巴氏消毒并未影响抗体活性，为临床应用奠定了基础。

初乳源性喷雾在健康志愿者中的黏膜应用

15名健康志愿者使用初乳鼻喷剂后，鼻腔黏膜中检测到显著水平的抗原特异性抗体。抗S MERS-CoV IgGs和HCIgs在应用后可持续存在至少2小时，个别志愿者甚至达4小时。这为短期黏膜免疫预防提供了时间窗口。

MERS血清阳性骆驼血清和初乳中的SARS-CoV-2交叉反应性

通过ELISA检测发现，抗MERS-CoV抗体与SARS-CoV-2抗原存在交叉反应，特别是针对受体结合域（RBD）。这种交叉反应在初乳中最为明显，但随着时间推移迅速减弱。

初乳源性抗体的中和潜力

研究人员从初乳中分离乳清（whey），富含约150kDa的经典IgGs和约80kDa的HCIgs。假病毒中和实验显示，对MERS-CoV的中和效价（NT50）高达1:500，而对SARS-CoV-2野生型及变异株（Delta、Omicron BA.1/BA.5）的NT50仅为1:120-1:200，表明交叉中和能力有限。

使用初乳喷雾治疗的SARS-CoV-2患者的病毒载量和感染性

在39例COVID-19患者的随机对照试验中，初乳治疗组与安慰剂组在主要终点（24小时病毒载量和感染性下降）无显著差异。R值在初乳组从45.6降至17.1，安慰剂组从58.0降至12.1（p=0.338）；感染性分别下降1.15log和1.48log（p=0.437）。混合效应模型确认，仅基线病毒水平和时间与结局相关，治疗组间无差异。

讨论

本研究首次全面评估了MERS-CoV血清阳性骆驼初乳抗体对SARS-CoV-2的交叉保护潜力。虽然体外实验显示有限的交叉中和活性，但临床试验未观察到临床获益。这可能源于抗体对SARS-CoV-2的亲和力较低，或黏膜停留时间不足。研究为未来开发提供了重要方向：通过抗体浓缩、添加黏膜黏附剂或杂交免疫策略，可能增强保护效果。特别是对MERS-CoV的强中和活性提示，该策略在MERS防控中可能更具价值。

结论

MERS-CoV血清阳性骆驼初乳源性多克隆抗体在体外对MERS-CoV假病毒具有强中和活性，但对SARS-CoV-2变异株的中和较弱。相应的初乳鼻喷剂在COVID-19患者中未显示病毒抑制效果。未来需探索抗体浓缩制剂和黏度改良配方，以期在MERS-CoV的暴露前/后预防中发挥价值。