气候变异与血清型竞争共同驱动新加坡登革热疫情动态：一项整合气候信息与群体免疫的早期预警研究

《Nature Communications》：Climate variation and serotype competition drive dengue outbreak dynamics in Singapore

面对登革热疫情预测中气候因素与血清型竞争交互作用不明的挑战，Finch等人开展了"气候变异与血清型竞争驱动新加坡登革热疫情动态"研究。通过整合20年流行病学与病毒监测数据，构建贝叶斯层次模型，发现结合气候与血清型信息的预测模型可将预测能力提升60%，并实现最长8周的疫情预警。该研究为登革热早期预警系统提供了新范式，对高流行区精准防控具有重要意义。

　　

在全球气候变暖的背景下，登革热作为一种由伊蚊传播的病毒性传染病，其威胁正以前所未有的速度增长。过去50年间，全球报告的登革热发病率增长了30倍，约半数世界人口面临感染风险。特别是在东南亚地区，登革热已成为严重的公共卫生问题。新加坡作为东南亚的一个赤道城市国家，常年温暖潮湿的气候为蚊媒繁殖和登革热传播提供了理想条件，同时存在四种登革热病毒血清型（DENV-1至DENV-4）的循环传播，属于高度地方性流行区。

尽管新加坡自1960年代以来实施了严格的登革热防控措施，将埃及伊蚊房屋指数从48%降至约1%，但近年来疫情反而呈现出更加频繁和更大规模的趋势。例如，2004年登革热疫情共报告9459例病例，周峰值为332例；而2022年疫情导致32259例病例，周峰值高达1568例。这种现象背后的驱动因素复杂，包括气候变异、四种登革热病毒血清型间的竞争、人群既往暴露史以及传统和新型病媒控制措施等。

目前，基于气候信息的早期预警系统被认为是应对登革热疫情的重要工具，但预测大型疫情并提供足够预警时间仍面临挑战。尤其值得注意的是，虽然理论上认识到免疫力是登革热年际动态的重要驱动因素，但现有的登革热预测模型大多未直接考虑血清型动态或免疫力变化，这在高流行区如东南亚尤为重要。

为了解决这一问题，伦敦卫生与热带医学院、新加坡国家环境局等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究，通过分析新加坡超过20年的每周病例数据，量化了气候变异和血清型竞争在塑造登革热风险中的作用，并将这些发现整合到一个能够预测未来两个月登革热疫情的预测框架中。

研究团队采用了几个关键技术方法：首先，收集并整理了新加坡2000年1月至2022年12月期间的流行病学数据（包括234,358例登革热病例）、气候数据（温度、降水、湿度等）以及自2006年以来的病毒血清型监测数据；其次，构建贝叶斯层次混合效应模型（Bayesian hierarchical mixed-effects model），使用负二项分布对过度离散的每周登革热计数数据进行建模，并纳入周随机效应和年随机效应来捕捉季节性和未解释的年际变异；第三，采用时间序列交叉验证方法（time series cross-validation）评估模型预测能力，生成0-8周前瞻的概率预测；最后，利用该框架进行反事实情景分析，评估Wolbachia（沃尔巴克氏体）技术等新型干预措施的影响。

报告期新加坡登革热病例

研究分析了新加坡过去二十多年的登革热疫情动态。数据显示，登革热病例通常在6月至9月间达到高峰，这与温暖潮湿的气候条件相吻合。历史上认为每5-6年发生一次的周期性疫情，近年来变得更加频繁且规模更大。疫情定义采用季节性移动75百分位阈值，主要疫情（超过三分之一年份被定义为疫情周）出现在2004、2005、2007、2008、2013、2014、2015、2016、2019、2020和2022年。某些年份的登革热疫情与主要血清型的转换同时发生，如2013年从DENV-2转换为DENV-1，或2022年从DENV-2转换为DENV-3。此外，疫情有时也与厄尔尼诺事件重合。

气候和血清型动态以非线性和延迟效应影响登革热风险

为了量化气候、ENSO（厄尔尼诺-南方振荡现象）和血清型变化对登革热风险的影响，研究人员建立了贝叶斯层次模型。结果显示，气候变量对登革热风险的影响复杂，具有非线性和延迟效应。最高温度32°C时登革热风险增加，中等湿润条件（过去3个月约30天无雨）风险最高，而在极热和极干条件下风险降低。登革热风险随尼诺3.4指数（Nino 3.4 index）海表温度异常（SSTA）值的增加而非线性增加，与负值相比风险更高。血清型转换后不同时期登革热风险呈现非线性关系：转换后前两年风险增加，2-6年后风险降低，6年以上风险再次增加。

通过比较包含不同协变量的模型估计的年随机效应，研究发现从2007年起，包含血清型信息的模型年随机效应更接近0，表明这些协变量能够捕捉登革热发病率的一些年际变异。仅包含气候信息的模型未能减少年随机效应的方差（边际方差比为1.01），而加入血清型信息后边际方差比降至0.68，表明血清型信息对解释年际变异有重要贡献。

考虑血清型和气候动态改进登革热病例发病率和疫情检测的概率预测

通过时间序列交叉验证评估气候、血清型变化与登革热发病率之间已识别关系的预测能力，研究发现气候和血清型模型能够重现2009年至2022年间新加坡的登革热流行动态，其连续排名概率得分（CRPS）低于所有其他模型，根据连续排名概率技能得分（CRPSS）显示，相对于季节性基线模型有60%的相对改进。仅气候模型和仅血清型模型也表现良好，分别比季节性基线模型提高了54%和49%。

在疫情检测方面，气候和血清型模型优于其他模型，Brier得分更低。该模型能够更好地区分疫情周和非疫情周，曲线下面积（AUC）最高（98%，95% CI：97.7-99.0%），对应的假警报率最低（2.1%），命中率最高（92%）。

用于提前2-8周预警的登革热预测

将框架应用于早期预警场景，生成2至8周前瞻预测。正如预期，预测能力随预测时间范围的延长而下降，较短提前期的性能更好，较长提前期的模型预测不确定性增加。尽管如此，所有三种协变量模型即使在较长的提前期也能捕捉2009-2022年的广泛流行动态，并与季节性基线相比性能有显著改进。例如，在8周预测范围内，气候和血清型模型比季节性基线显示出32%的相对技能改进。

评估雄性Wolbachia-伊蚊释放的影响

利用模型框架进行情景分析，评估新加坡的Wolbachia-伊蚊抑制策略对2023年登革热季节报告病例的影响。模拟结果显示，在Wolbachia释放范围扩大的反事实情景下，预计2023年将发生13748例病例（95%预测区间：9943-18659），而实际观察到9959例，表明Wolbachia释放避免了约3789例病例，占该期间预测病例数的28%。

讨论

气候和血清型动态对登革热传播和疫情风险具有重要影响。本研究通过分析新加坡20年的数据，揭示了气候和血清型动态对登革热风险的相对影响，并生成了0-8周前瞻的概率预测。该方法将群体免疫的代理指标和流行病毒的流行潜力与气候信息整合到一个统计框架中，旨在通过改进推理生成准确的登革热发病率概率预测。

研究证实了气候变量对新加坡登革热风险的复杂影响，包括非线性和延迟效应。血清型转换与登革热传播之间的非线性关系表明，在血清型转换后的前两年，当对新血清型的群体免疫力较低时，登革热风险增加，随后4年随着对主要血清型的免疫力在人群中增加，风险降低。6年以上风险再次增加，可能反映了人群中易感者的积累以及非主导血清型增长相关的风险。

将血清型动态纳入预测框架有助于解释登革热传播的年际变异，在较短提前期（最多4周）改进了登革热病例预测，并在所有提前期提高了疫情检测准确性。通过与仅包含气候或血清型信息的模型比较，能够识别出特定协变量改进预测的时间段。

该分析与新加坡国家环境局共同设计，以解决有关当地登革热传播的关键问题。提出的模型提供了比现有方法更可解释的预测框架，并通过情景分析展示了其潜在效用，估计了新加坡正在推广的Wolbachia-伊蚊抑制策略的影响。

然而，研究也存在一些局限性。气候和血清型模型难以预测2020年和2022年特别大的周病例峰值。使用自主要血清型转换后的时间作为群体免疫的代理指标，可能低估了非主导血清型流行度增长期间的病例数。未能纳入血清型特异性动态、基因型流行度变化或血清型间的遗传距离，也未将媒介密度纳入模型。

该研究利用丰富的流行病学、气象站和病毒监测数据集，揭示了23年间气候和血清型动态在驱动新加坡登革热疫情中的作用，并将这些发现转化为能够预测未来0-8周登革热病例并生成疫情警报预测的早期预警框架。随着气候变化改变登革热传播的地理范围并导致更极端的气候事件，气候驱动的早期预警系统将变得越来越重要。该研究通过将病毒监测纳入气候驱动的登革热预测，展示了其在改进早期预警系统和为公共卫生决策提供信息方面的附加价值。