UMP作为NR4A1的内源性调节因子，控制着胃癌的进展

《Molecular Cell》：UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression

胃癌中UMP通过调控NR4A1影响嘌呤代谢与细胞凋亡，联合DNPB抑制与NR4A1激动剂治疗可增强抑癌效果。

　　

亮点

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UMP作为NR4A1的内源性调节因子，控制GCa的进展

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NR4A1的缺失可以缓解嘧啶核苷酸应激对GCa细胞的影响

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NR4A1激动剂能够抑制由DNPB抑制引发的嘧啶 salvage激活途径

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同时靶向DNPB和NR4A1可在GCa中产生协同杀伤效应

总结

核苷酸代谢的重编程驱动肿瘤进展，但肿瘤细胞如何感知核苷酸水平仍不清楚。在本研究中，我们发现UMP是胃癌（GCa）中孤儿核受体NR4A1的内源性调节因子。在UMP充足的情况下，UMP直接与NR4A1结合，抑制其抑制肿瘤的功能并促进GCa的进展。相反，由于嘧啶生物合成受阻导致的UMP缺乏会解除对NR4A1的抑制，从而通过增加NR4A1在超级增强子上的结合位点来重新编程生存基因的表达，并增强NR4A1在线粒体中的促凋亡活性，进而抑制GCa细胞的存活和进展。NR4A1的缺失能够在体外和体内缓解嘧啶核苷酸应激对GCa细胞的影响。NR4A1激动剂能够抑制由DNPB抑制引发的嘧啶 salvage途径。同时靶向DNPB和NR4A1可在GCa异种移植模型中产生协同杀伤效应。综上所述，我们的研究结果证实UMP是NR4A1的内源性调节因子，并为GCa的治疗提供了有效策略。

图形摘要