重新审视古塞尔库单抗（guselkumab）在溃疡性结肠炎中的疗效：来自最新研究的见解

《Expert Opinion on Biological Therapy》：Reframing guselkumab’s benefit in ulcerative colitis: insights from quasar and emerging evidence

针对Doggrell对QUASAR试验关键评价的回应，强调guselkumab在重症溃疡性结肠炎中的疗效优势，指出其单药治疗即可实现深度黏膜愈合，对比IL-23抑制剂和JAK抑制剂在疗效、安全性和长期维持方面的差异。

　　

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致编辑们： 我们饶有兴趣地阅读了Doggrell撰写的关于guselkumab治疗溃疡性结肠炎（UC）的III期QUASAR试验的关键论文评估[1]。虽然我们赞赏这篇论文的全面分析，但希望就guselkumab的疗效、机制优势及其与其他生物制剂的比较提出几点看法，并结合一些尚未充分讨论的最新证据。

首先，QUASAR试验纳入了一组具有挑战性的患者群体：67.9%的患者具有严重的内镜活动（Mayo内镜评分≥3分）；约42.3%的患者之前曾使用过生物制剂或JAK抑制剂治疗；约40%的患者在基线时正在接受口服皮质类固醇治疗[1,2]。在这一患者群体中观察到的显著疗效值得关注。此外，该试验采用的重随机化退出设计也需要加以考虑[2]：只有对初始治疗有反应的患者才能进入维持治疗阶段，而安慰剂组（即停止使用guselkumab的患者）反映了初始治疗后的疗效丧失。该组中21%的缓解率反映了在没有维持治疗的情况下，初始反应的潜在持久性，并非真正的安慰剂基线。

其次，关于与其他IL-23抑制剂的比较，Doggrell认为risankizumab可能优于guselkumab[1]。最近的一项网络荟萃分析（NMA）提供了关键信息[3]：与批准的剂量相比，guselkumab每4周皮下注射200毫克时，在临床缓解（RR 0.62；95% CI 0.52-0.73，p值0.85）、内镜改善（RR 0.60；95% CI 0.50-0.72，p值0.74）、内镜完全缓解（RR 0.78；95% CI 0.70-0.88，p值0.77）以及无需皮质类固醇即可达到缓解（RR 0.40；95% CI 0.28–0.55，p值0.95）方面均表现出更高的疗效。

第三，Doggrell对仅针对单一介质的治疗策略提出了质疑，认为“guselkumab总是需要与其他药物联合使用”[1]。但有证据表明这种观点并不成立。IL-23在溃疡性结肠炎中处于关键的炎症级联反应的核心位置，它驱动病理性T细胞反应并损害上皮屏障功能[4]。选择性抑制IL-23p19可以有效阻断这一核心通路。在III期维持治疗试验中，GUS组（100毫克和200毫克剂量组）的患者在第44周的临床缓解率显著高于安慰剂组（分别为45%和50% vs 19%，P<0.0001）。内镜下黏膜正常化（分别为35%和34% vs 15%，P<0.0001）以及内镜-组织学上的黏膜改善（分别为43.6%和47.9% vs 16.8%，P<0.001）也显著优于安慰剂组，这些严格的终点指标与更好的长期预后相关[2]。尽管VEGA试验显示联合治疗能提高初始疗效[5]，但QUASAR试验表明单药治疗也能维持显著的疗效。

第四，Doggrell提到一些间接比较结果表明，像upadacitinib（UPA）这样的JAK抑制剂可能比IL-23抑制剂更有效[1]。虽然UPA的疗效很高，但其安全性仍需进一步评估。JAK抑制剂被FDA列为存在严重感染、恶性肿瘤、血栓形成和死亡风险的警示药物。Guselkumab在QUASAR试验中的安全性表现良好，与其在银屑病和银屑病关节炎治疗中的数据一致[1,2,6]。此外，在某些分析中UPA在临床反应方面表现优异，但在重随机化活性治疗设计中，guselkumab在无需皮质类固醇即可达到缓解方面的效果最佳[3]。

总之，guselkumab在溃疡性结肠炎的治疗中取得了重大进展。其疗效具有临床意义，新兴证据表明其优于其他IL-23抑制剂。其良好的安全性使其在与JAK抑制剂的竞争中具有明显优势。单药治疗即可实现深度黏膜修复，这凸显了精准靶向IL-23通路的治疗潜力。有必要进行头对头的试验来明确其相对疗效。

作者贡献

C Dai撰写了这篇论文。C Dai和YH Huang共同提出了论文的初步构想。两位作者都审阅并批准了最终版本。

利益相关声明

由于Janssen Research and Development（隶属于Johnson & Johnson，J&J）开发了guselkumab并资助了QUASAR试验，作者在准备过程中与J&J进行了合作，以核实引用数据的准确性。此次合作未涉及任何财务支持，撰写致编辑的信件这一决定完全独立于J&J或其代表。除已披露的情况外，作者与任何在本文讨论的主题或材料上有财务利益或冲突的组织或实体均无其他关联或财务利益关系。