MYC抑制剂Omomyc通过诱导DNA损伤克服三阴性乳腺癌PARPi耐药性

《Cell Reports》：MYC inhibition by Omomyc causes DNA damage and overcomes PARPi resistance in breast cancer

本研究针对PARP抑制剂(PARPi)耐药的三阴性乳腺癌(TNBC)治疗难题，发现MYC抑制剂Omomyc能下调DNA损伤反应(DDR)基因表达、诱导γH2AX标记的DNA双链断裂。通过体外协同实验和体内CDX/PDX模型验证，Omomyc与PARPi联用可显著增强DNA损伤和细胞凋亡，并在MYC转录活性高的PARPi耐药患者样本中证实MYC信号可作为疗效预测生物标志物，为克服临床PARPi耐药提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，MYC作为"不可成药"靶点的魔咒持续了数十年，而三阴性乳腺癌(TNBC)患者面临的治疗困境更是雪上加霜。尽管PARP抑制剂为BRCA突变患者带来了希望，但耐药性的出现使得大多数患者最终面临无药可用的窘境。这种耐药性的背后，隐藏着怎样的分子机制？能否找到突破这一困境的新策略？

发表在《Cell Reports》的这项研究给出了令人振奋的答案。研究团队发现，MYC这一公认的"不可成药"靶点，竟然在PARPi耐药中扮演着关键角色。更令人惊喜的是，目前唯一进入临床二期试验的MYC直接抑制剂Omomyc，不仅能够有效抑制MYC功能，还能通过破坏DNA损伤修复系统，重新 sensitize（增敏）耐药肿瘤对PARPi的反应。

研究团队采用多维度的实验设计，包括基因表达谱分析、体外细胞模型、细胞系来源异种移植(CDX)和患者来源异种移植(PDX)模型，以及临床患者样本的数字空间谱分析(DSP)技术。特别值得注意的是，研究纳入了35例同源重组(HR)缺陷的PDX模型库和12例接受PARPi治疗的转移性乳腺癌患者预处理活检样本，为研究结论提供了坚实的临床前和临床证据支持。

MYC抑制通过Omomyc下调DDR基因并诱导TNBC细胞DNA损伤

研究人员通过对Omomyc处理的MDA-MB-231细胞进行微阵列分析，发现MYC抑制显著影响DNA损伤反应通路。基因集富集分析显示，Omomyc处理72小时后，DNA修复、双链断裂修复、单链DNA结合和同源重组相关基因集均明显下调。这些基因集中包括RAD51、PARP1、BRCA1、BRCA2等关键效应因子。

在PARPi耐药的TNBC细胞系(MDA-MB-231、MX-1和SUM149PT)中，Omomyc处理同样能够下调RAD51和PARP1蛋白表达，且这种效应与BRCA状态无关。更重要的是，Omomyc单药治疗能够在24小时和72小时诱导γH2AX（组蛋白H2AX磷酸化）阳性细胞比例增加，表明其确实能够引起DNA损伤。

Omomyc与PARPi协同作用通过降低TNBC细胞活力、增强DNA损伤和促进凋亡

协同实验显示，Omomyc与olaparib（奥拉帕利）或talazoparib（他拉唑帕利）在多个浓度组合下均表现出协同效应。选择30μM Omomyc和5μM olaparib进行后续机制研究，发现联合治疗能够显著增加γH2AX水平，且在24小时即可观察到明显效果。

凋亡实验表明，24小时时DNA损伤增加并非由凋亡引起，而到120小时，联合治疗组显示出明显的凋亡增加。Western blot结果进一步证实，cleaved PARP（切割的PARP）在72小时和120小时被联合治疗诱导表达，说明凋亡效应是随时间累积的。

Omomyc与PARPi在体内协同抑制肿瘤生长并增强DNA损伤

在MX-1和SUM149PT的CDX模型中，Omomyc单药治疗即能抑制肿瘤生长，而联合治疗则表现出更强的抑瘤效果。免疫荧光分析显示，联合治疗组肿瘤组织中γH2AX焦点数量显著增加，且在gemini阳性（标记复制细胞）的细胞中同样观察到这一现象，表明DNA损伤发生在细胞周期的各个阶段。

更强的MYC转录特征与PDX中PARPi耐药相关，联合治疗展现强大抗癌活性

对35个HR缺陷的PDX模型的分析发现，对olaparib耐药的模型（治疗后疾病进展）显示出比敏感模型（疾病控制）更高的MYC转录活性。选择两个MYC信号高的耐药模型（PDX474.7和PDX252）进行验证，结果显示联合治疗能够显著提高疾病控制率(DCR)，即使在最耐药的模型中也能实现肿瘤体积的显著缩小。

MYC转录特征增加预测转移性乳腺癌患者对PARPi的不良反应

通过对12例接受PARPi治疗的转移性乳腺癌患者预处理活检样本进行DSP分析，发现疾病进展的患者在治疗前就具有显著更高的MYC转录特征。同时，这些患者还显示出DNA损伤修复信号通路的富集，以及其他MYC相关通路（如G2/M检查点、MTORC1/PI3K-AKT信号等）的上调。重要的是，这些差异仅出现在PANCK阳性（泛细胞角蛋白阳性）的肿瘤区域，凸显了空间转录组学分析的重要性。

研究结论与意义

本研究系统阐述了MYC在PARPi耐药中的核心作用，并提出了靶向这一通路的新策略。Omomyc作为DNA损伤诱导剂，能够通过抑制DDR基因表达，使PARPi耐药的TNBC细胞重新对治疗敏感。这一发现不仅为临床克服PARPi耐药提供了新的联合治疗策略，还确立了MYC转录活性作为预测PARPi疗效的生物标志物。

特别值得关注的是，Omomyc作为首个进入临床开发的直接MYC抑制剂，其良好的安全性已在早期临床试验中得到验证，这为将其与PARPi联合应用的临床转化奠定了坚实基础。未来，这种联合策略有望不仅应用于TNBC，还可能拓展到其他BRCA突变肿瘤甚至更广泛的癌症类型中。

研究的局限性包括患者样本量较小（n=12），需要更大规模的独立研究验证MYC的预测价值；PDX模型的基因组特征需要更全面的分析；免疫微环境对治疗响应的影响也有待进一步探索。尽管如此，这项研究为克服PARPi耐药这一临床难题提供了重要的理论基础和实践方向，标志着MYC靶向治疗从概念验证向临床应用的重大迈进。