产前热暴露与早产的关键时期：亚特兰大非裔美国母婴队列的代谢组学研究

《SCIENCE ADVANCES》：Critical windows of prenatal heat exposure and preterm birth: Metabolomic study in the Atlanta African American Maternal-Child Cohort

极端高温是早产的重要风险因素，但其生物学机制尚不明确。本研究基于佐治亚非洲裔孕妇队列，通过代谢组学分析发现孕期环境温度升高与甲硫氨酸、脯氨酸、瓜氨酸及吡咯科酯等代谢物异常相关，涉及氨基酸代谢及氧化应激调节途径，提示代谢组学在揭示环境因素与早产关联中的潜力。

　　本研究探讨了孕期环境温度暴露与早产之间的潜在联系，并通过母体代谢组学的方法揭示了相关生物标志物。研究对象是来自美国亚特兰大地区的215名非洲裔美国孕妇，时间跨度从2014年至2020年。研究的主要目标是识别出与孕期高温暴露相关的母体代谢特征，并进一步分析这些特征是否与早产风险相关。研究采用了前瞻性分析方法，收集了孕妇在孕期早期和晚期的血清样本，并通过非靶向代谢组学技术对其进行了全面分析。同时，研究人员利用地理编码技术获取了孕妇在孕期不同阶段的居住地环境温度数据，并将其分为三个暴露窗口：从受孕到孕期早期、从孕期早期到晚期，以及从受孕到孕期晚期。通过代谢组学全基因组关联分析（Metabolome-wide association studies, MWAS）和“相遇在中间”（meet-in-the-middle）分析方法，研究人员识别出了与温度暴露和早产相关的23条代谢通路和4种重叠代谢物，包括蛋氨酸、脯氨酸、瓜氨酸和哌啶酸。这些代谢物主要参与氨基酸代谢和氧化应激调节过程。

研究结果显示，高温暴露与早产之间存在复杂的生物机制联系。其中，蛋氨酸的水平在孕期早期与温度呈正相关，而在孕期晚期与早产风险呈负相关。这一发现可能反映了蛋氨酸在应对热应激过程中的重要作用，尤其是在抗氧化防御系统中的作用。蛋氨酸是谷胱甘肽的前体物质，而谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，能够保护细胞免受非酶促氧化应激的伤害。此外，瓜氨酸和哌啶酸的水平在孕期晚期与高温暴露呈负相关，且它们的浓度也与早产风险呈负相关。这表明这些代谢物可能在维持正常的代谢平衡和调节炎症反应方面发挥了关键作用。脯氨酸作为一种重要的氨基酸，不仅参与谷胱甘肽的合成，还具有清除活性氧的功能。研究还指出，脯氨酸在热应激中的作用可能通过激活热休克蛋白和促进谷胱甘肽的生成来实现。这些发现表明，高温暴露可能通过影响母体的代谢过程，进而影响胎儿的健康。

此外，研究还发现，维生素B3、B5和C的代谢通路在多个暴露窗口和早产风险之间表现出显著的重叠。这些维生素在维持正常的氧化还原平衡和能量代谢中具有重要作用。例如，维生素B3（烟酸）是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的重要组成部分，而维生素B5（泛酸）是辅酶A的前体物质。这些维生素的代谢通路可能在应对高温暴露和维持胎儿发育过程中发挥关键作用。然而，由于样本量有限，研究未能对空气污染等其他潜在混杂因素进行调整。因此，未来的研究需要结合更多的环境暴露数据，以更全面地评估高温暴露对早产的影响。

研究的局限性之一在于缺乏关于孕妇日常户外活动时间及室内温度的数据，这可能影响对高温暴露时间模式的准确评估。另外，研究未能在分娩前的最后几天收集血清样本，因此无法评估急性温度暴露对早产的影响。尽管如此，研究结果仍提供了重要的线索，表明在孕期的某些阶段，高温暴露可能对母体的代谢状态产生深远影响，并进而影响胎儿的健康。这些发现对于理解高温暴露与早产之间的生物机制具有重要意义，并可能为未来的营养干预和健康保护策略提供科学依据。

在研究设计方面，本研究采用了前瞻性的方法，确保了数据的准确性和时效性。研究对象是来自亚特兰大的非洲裔美国孕妇，这一群体在环境变化方面具有较高的脆弱性。通过收集孕妇在孕期早期和晚期的血清样本，研究人员能够更全面地评估温度暴露对代谢状态的影响。同时，利用地理编码技术，研究人员能够将个体的居住地与环境温度数据进行匹配，从而确保暴露评估的准确性。此外，研究还考虑了多种潜在的混杂因素，包括孕妇的年龄、教育水平、体重指数、婚姻状况、酒精、烟草和大麻的使用情况，以及婴儿的性别等，以尽可能减少这些因素对研究结果的干扰。

在数据收集和处理过程中，研究采用了非靶向高分辨率代谢组学技术，该技术能够全面检测和测量生物体对环境条件的反应。通过使用两种不同的液相色谱柱（HILIC和C18），研究人员能够覆盖更广泛的代谢特征。为了提高数据的准确性和可靠性，研究还实施了严格的质量控制措施，包括排除技术重复检测中变异系数超过30%的代谢特征，以及通过标准化处理消除批次效应。此外，研究还采用了信号噪声比高于3:1的标准，以确保代谢物的检测结果具有统计学意义。

在统计分析方面，研究采用了多变量线性回归模型，以评估不同暴露窗口和早产之间的关系。为了减少季节性因素对结果的干扰，研究还调整了孕妇的受孕季节。同时，研究使用了Benjamini-Hochberg程序进行多重比较校正，以降低假阳性的风险。尽管如此，由于代谢组学数据的高维特性，研究仍然存在一定的假阳性风险，因此研究结果应被视为探索性的，并需要在更大的样本中进行验证。

研究还通过“相遇在中间”分析方法，识别出了与高温暴露和早产相关的重叠代谢通路和代谢物。这种方法能够在不依赖显著总效应的前提下，探索暴露与结果之间的潜在中间机制。研究发现，这些重叠的代谢通路和代谢物在多个暴露窗口和早产风险之间表现出一致性，这表明它们可能在调节母体代谢状态和维持胎儿健康方面发挥了重要作用。

总体而言，本研究为理解高温暴露与早产之间的生物学机制提供了重要的线索，并强调了代谢组学在环境健康研究中的应用价值。通过识别出与高温暴露相关的代谢通路和代谢物，研究不仅揭示了潜在的生物标志物，还为未来的营养干预和健康保护策略提供了科学依据。此外，研究还指出了某些代谢物在应对热应激中的双重作用，既可能作为适应性机制的一部分，也可能参与疾病过程。这些发现对于进一步探索高温暴露对孕期健康的影响具有重要意义，并可能为减少早产风险提供新的思路。