不含B细胞表位的保守型CD8 T细胞疫苗能够提供针对SARS-CoV-2的强大保护作用，而通过鼻内加强接种可以进一步提升这种保护效果

《SCIENCE ADVANCES》：Conserved CD8 T cell vaccines without B cell epitopes drive robust protection against SARS-CoV-2 that is enhanced by intranasal boost

T细胞疫苗通过靶向新冠病毒保守表位，结合黏膜免疫增强策略有效控制高剂量感染，证实黏膜T细胞免疫对变异株的长期保护作用。

　　SARS-CoV-2，即引起全球新冠疫情的新冠病毒，自2019年首次出现以来，已成为公共卫生领域关注的焦点。随着病毒的不断变异，尤其是Omicron变种的出现，传统以刺突蛋白（Spike protein）为中心的疫苗策略面临严峻挑战。这种变异株能够逃避中和抗体的识别，导致现有疫苗的有效性下降，同时，中和抗体的免疫效果也随着时间推移而减弱。这些现象促使科学家们重新思考疫苗的设计策略，探索是否可以通过T细胞介导的免疫机制提供更持久和更广泛的保护。

T细胞免疫，特别是CD8 T细胞，被认为在应对病毒感染方面具有重要作用。与中和抗体相比，T细胞免疫表现出更强的耐久性，并且更不容易受到病毒变异的影响。这是因为T细胞能够识别并清除被病毒感染的细胞，而这些细胞可能并不依赖于病毒表面的刺突蛋白。此外，T细胞免疫还能够持续数月甚至数年，这对于应对不断出现的病毒变异具有重要意义。然而，尽管T细胞免疫的重要性日益凸显，其在疫苗设计中的应用仍面临挑战，尤其是如何有效诱导T细胞反应，以及如何确保其在不同病毒剂量下的保护效果。

本研究通过使用小鼠模型，系统地探讨了基于T细胞表位的疫苗策略。研究团队首先识别了Omicron BA.1和原始武汉株刺突蛋白中的CD8 T细胞表位，并评估了这些表位作为载体蛋白融合疫苗的潜力。在小鼠模型中，研究人员发现，通过皮下免疫注射两种CD8 T细胞表位肽，能够显著降低肺部病毒载量，并在低剂量病毒挑战下提供一定的保护效果。然而，对于高剂量病毒挑战，这种保护并不充分。值得注意的是，通过鼻内加强免疫（无论是使用佐剂还是不使用佐剂）能够显著增强肺部驻留记忆T细胞的反应，并提供强大的、持久的保护效果。这些发现强调了黏膜免疫在增强T细胞免疫保护中的重要性，并支持了以保守表位为目标的T细胞疫苗在应对SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒威胁中的潜力。

研究还探讨了不同免疫策略对T细胞反应的影响。例如，使用TTR（transthyretin，一种常见的血清蛋白）作为载体蛋白的融合疫苗能够显著增强T细胞的免疫应答。这种策略通过增加淋巴结滞留和改善药代动力学，提高了疫苗的免疫效果。研究团队发现，TTR融合疫苗在诱导CD8 T细胞反应方面表现出显著的优势，能够引发多种功能的T细胞应答，包括IFN-γ和TNFα的分泌，以及细胞裂解。此外，CD4 T细胞反应也主要表现为Th1型，能够分泌IFN-γ、TNFα和IL-2。这些结果表明，基于TTR的融合疫苗能够有效诱导T细胞免疫，包括CD8和CD4 T细胞，从而为疫苗设计提供了新的思路。

然而，研究也指出，仅依赖T细胞免疫在面对高剂量病毒挑战时可能不足以提供充分的保护。例如，尽管皮下注射TTR融合疫苗能够显著降低肺部病毒载量，但在高剂量病毒攻击下，其保护效果有限。这可能是因为在高剂量感染中，病毒迅速扩散至中枢神经系统，而T细胞在这些区域的监视能力较弱。因此，鼻内免疫策略可能更为有效，因为它能够直接诱导呼吸道黏膜的T细胞反应，从而在病毒进入血液之前就进行控制。研究发现，鼻内加强免疫能够显著提高肺部驻留记忆T细胞的数量，并增强其功能，从而在高剂量病毒挑战中提供更好的保护效果。

此外，研究还探讨了无佐剂（AF）鼻内加强免疫的效果。结果显示，即使不使用佐剂，鼻内加强免疫仍然能够诱导出与使用佐剂相似的黏膜T细胞免疫反应，并提供有效的保护。这表明，无佐剂的鼻内免疫策略在安全性方面具有优势，因为它可以避免佐剂引发的过度炎症和不良反应。这对于临床应用具有重要意义，尤其是在需要大规模接种的背景下，减少佐剂的使用可以降低潜在的安全风险。

研究还进一步评估了T细胞疫苗在不同时间点的保护效果。例如，在高剂量病毒挑战后104天，研究团队发现，即使经过一段时间，TTR融合疫苗仍然能够提供显著的保护，包括提高生存率和减轻临床症状。尽管肺部驻留记忆T细胞的数量有所下降，但其对病毒的免疫反应仍然保持较高水平。这些结果表明，T细胞疫苗具有长期保护的潜力，即使在没有抗体的情况下，也能有效控制病毒感染。

综上所述，本研究揭示了T细胞免疫在应对SARS-CoV-2变异株中的重要作用，并探索了不同免疫策略对T细胞反应的影响。研究结果表明，基于保守表位的T细胞疫苗，特别是结合鼻内加强免疫，能够提供持久且广泛的保护，这对于应对未来的病毒变异和呼吸道病毒感染具有重要意义。此外，研究还强调了黏膜免疫在增强T细胞反应中的关键作用，并为未来的疫苗设计提供了新的方向。尽管当前的研究主要基于小鼠模型，但其结果为开发更有效的T细胞疫苗，以及评估其在人类中的应用潜力奠定了基础。