病理性tau蛋白通过改变前背侧丘脑头方向细胞信号诱发空间定向障碍的机制研究

《Cell Reports》：Pathological tau alters head direction signaling and induces spatial disorientation

本研究针对痴呆早期生物标志物——空间定向障碍的神经机制未明问题，通过在野生型和C1ql2-Cre小鼠前背侧丘脑核(ADn)特异性表达人突变tau蛋白，发现ADn-tau小鼠在空间学习初期出现绕圈行为等定向障碍表现。体内电记录显示ADn细胞方向性降低、方向一致性减弱及头方向细胞爆发放电改变，表明病理性tau通过破坏头方向信号通路导致空间定向障碍，为早期诊断提供了新靶点。

　　

当我们迷失在熟悉的街道，当方向感突然消失——这种空间定向障碍可能是阿尔茨海默病最早的预警信号。然而，这种看似简单的症状背后，隐藏着怎样的大脑机制？《Cell Reports》最新研究揭开了这个谜题的关键环节：位于大脑深处的前背侧丘脑核(anterodorsal thalamic nucleus, ADn)及其特有的头方向细胞(head direction cells, HD cells)可能是病理性tau蛋白攻击的首要目标。

在阿尔茨海默病进程中，tau蛋白的异常磷酸化和聚集是标志性病理特征。传统的Braak分期主要关注大脑皮层tau病理的扩散过程，但近年研究发现，在Braak 0期（即临床前阶段），ADn就已经出现tau病理积累。这一发现特别值得关注，因为ADn是大脑方向导航系统的核心枢纽，富含对头部方向特异性放电的HD细胞。这些细胞如同内置的指南针，当我们转动头部时，它们会针对特定方向进行爆发性放电，为大脑提供持续的方向信号。

为了模拟早期tau病理特异性地影响方向导航系统的过程，英国牛津大学Shan Jiang、Sara Hijazi等研究人员设计了一项精巧的实验。他们使用病毒载体在成年小鼠的ADn中特异性表达人突变型tau蛋白（P301L突变），而对照组仅表达绿色荧光蛋白(GFP)。这种靶向性表达确保了tau病理主要局限于ADn及其下游网络，避免了全脑广泛病变的干扰。

研究人员发现，尽管ADn-tau小鼠最终能够学会在Morris水迷宫中找到隐藏平台，但它们在学习初期（第二天）表现出明显的异常行为：频繁绕圈游泳，转弯角度增大，路径更加曲折。这种“绕圈行为”正是空间定向障碍的典型表现。特别值得注意的是，当研究人员通过旋转盒子人为干扰小鼠的方向感后，ADn-tau小鼠表现出更严重的方向混乱。

电生理记录揭示了行为异常背后的神经机制。ADn-tau小鼠的ADn细胞表现出显著降低的方向性（平均向量长度r值减小）和方向一致性。更具体地说，HD细胞的爆发放电模式发生改变：爆发期内动作电位百分比降低，爆发间隔时间延长，爆发周期变长。这些变化类似于正常动物在人为诱导定向障碍后的HD细胞活动模式，表明tau病理确实干扰了方向信号的正常编码。

研究采用了多项关键技术：通过立体定位注射实现在体基因操作，使用C1ql2-Cre小鼠实现细胞类型特异性tau表达，采用Morris水迷宫行为学分析定量评估空间导航能力，结合玻璃电极和硅探针进行在体细胞外记录，通过免疫荧光染色验证tau病理特征，并利用神经生物素标记进行细胞定位。人类脑样本来自MRC伦敦神经退行性疾病脑库。

Mapping ptau in the HD network

研究人员通过免疫组织化学方法证实，ADn-tau小鼠的ADn神经元胞体、树突及轴突末梢均存在磷酸化tau和寡聚化tau的积累。这些病理性tau蛋白沿着ADn的轴突投射路径，分布到丘脑网状核(TRN)、背内侧纹状体(DMS)、颗粒状压后皮层(RSg)和后背皮层(PoS)等目标区域，但在这些下游区域未发现tau阳性胞体，表明至少在实验时间窗内，tau蛋白没有发生跨突触传播。

Disorientation-related alterations of spatial navigation in ADn-tau mice

行为学分析显示，ADn-tau小鼠在空间参考记忆任务中表现出独特的学习策略改变。虽然最终学习效果与对照组无差异，但它们在训练第二天表现出显著的绕圈行为、转弯角度增加和路径曲折度升高。这种定向障碍样行为与ADn中GFP表达程度正相关，且在人为定向干扰后更为明显，表明tau病理特异性地影响了方向感知而非空间记忆本身。

Reduced directionality of ADn cells in ADn-tau mice

电生理记录发现，ADn-tau小鼠的ADn细胞群体中，具有明确方向调谐的HD细胞比例降低。剩余HD细胞的方向调谐曲线变得不规则，方向信息传递的精确性下降。值得注意的是，非HD细胞的方向性也进一步降低，提示tau病理可能影响了整个ADn细胞群体的功能状态。

Altered burst firing of HD cells in ADn-tau mice

对HD细胞爆发放电的详细分析表明，tau病理改变了细胞在偏好方向上的放电模式。爆发期内动作电位比例降低，爆发间隔延长，导致方向信号的时间编码精确性下降。这种爆发放电模式的改变可能是空间定向障碍的直接神经基础。

研究结论指出，ADn在阿尔茨海默病早期对tau病理具有特殊易感性，这可能与其独特的生理特性相关：HD细胞需要维持高频率放电，拥有广泛的轴突分支网络，且具有较高的自噬代谢需求。病理性tau通过破坏HD细胞的方向信号编码和爆发放电模式，导致空间定向障碍，而这种行为改变可能成为早期诊断的敏感指标。

这项研究不仅揭示了空间定向障碍的神经机制，更重要的是提供了早期诊断和干预的新思路。通过关注方向导航能力的细微变化，或许能在记忆障碍出现之前就识别出阿尔茨海默病的风险个体。此外，针对ADn-HD细胞通路特异性保护策略，可能为延缓疾病进展提供新的治疗靶点。

该研究的局限性在于主要关注ADn本身的变化，而方向导航是一个涉及多个脑区的复杂网络功能。未来研究需要进一步探索tau病理如何影响下游脑区（如压后皮层、内嗅皮层）的空间编码细胞，以及年龄因素与tau病理的交互作用如何影响认知功能的长期演变。