妊娠期心脏代谢并发症对非洲裔美国女性产后脂质代谢紊乱的持续性影响研究

《iScience》：Postpartum lipid dysregulation in African American women who experienced cardiometabolic complications of pregnancy

本研究针对非洲裔美国女性妊娠期心脏代谢并发症(CMCpreg)后长期健康风险，通过非靶向脂质组学分析发现，产后8-10个月仍存在显著的脂质代谢紊乱。研究揭示鞘磷脂代谢、甘油磷脂代谢和内源性大麻素信号通路异常，首次证实CMCpreg可导致持续性脂质失调，为早期干预提供了潜在生物标志物和治疗靶点。

　　

在当今围产期健康研究领域，一个令人担忧的现象日益凸显：非洲裔美国女性不仅妊娠期心脏代谢并发症（包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和子痫前期）的发生率显著高于其他族裔，这些并发症更可能转化为长期的糖尿病、慢性高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病风险。妊娠被视作一种生理应激状态，能够暴露育龄女性潜在的代谢和血管疾病。然而，传统的临床血脂检测指标（如总胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）仅能解释部分风险，更广泛的循环脂质组中包含着血管张力、炎症和胰岛素敏感性的关键调节因子。尤其值得注意的是，尽管非洲裔美国女性心血管疾病负担更重，但其临床血脂异常患病率却相对较低，这凸显了深入探索脂质组在种族健康差异中作用的迫切性。

为探究妊娠期代谢紊乱是否持续至产后阶段，Kristal Maner-Smith等研究人员在《iScience》上发表了创新性研究。他们采集了非洲裔美国女性产后8-10个月的血清样本，其中9名有妊娠期心脏代谢并发症（CMCpreg组），20名为健康对照（对照组），通过高分辨率非靶向脂质组学技术，系统分析了这两组女性的脂质代谢差异。

关键技术方法

本研究主要采用高分辨率液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)技术进行非靶向脂质组学分析，同时结合靶向分析定量内源性大麻素和氧化脂质。样本来源于埃默里大学非洲裔美国女性阴道、口腔和肠道微生物组妊娠队列研究。数据分析采用Lipid Search软件进行脂质鉴定，并通过MetaboAnalyst平台进行多变量统计分析和通路富集分析。

研究结果

产后BMI对循环脂质的影响

研究发现，CMCpreg组产后体重指数(BMI)（平均35.4 kg/m²）显著高于对照组（平均31.1 kg/m²）（p = 0.02）。协变量分析表明，BMI对鞘磷脂(SM)和磷脂酰胆碱(PC)脂质类别的影响较大，而甘油三酯(TG)的变化更直接受BMI影响。

脂质组学分析揭示产后血清脂质组的显著差异

火山图分析显示，与对照组相比，CMCpreg组有11种脂质显著上调（错误发现率FDR < 0.1，倍数变化FC > 1.3）。其中7种为鞘磷脂物种（SM(d36:1)特征1和2、SM(d36:2)、SM(d42:1)、SM(d42:2)、SM(d42:4)和SM(d42:5)），3种为胆固醇酯（ChE(16:0)、ChE(20:3)和ChE(20:4)），1种为甘油三酯（TG(18:1-18:1-22:6)）。

偏最小二乘判别分析(PLS-DA)进一步证实，CMCpreg组与对照组的脂质谱存在明显分离，其中SM(d36:1)的血清浓度是区分两组的关键特征。热图分析显示，在前50种差异丰度脂质中，有25种是鞘磷脂物种，且在CMCpreg组中含量更高。

特定脂质类别和临床脂质在CMCpreg组中增加

按脂质类别汇总后发现，含二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂、二酰基甘油(DAG)和胆固醇酯的总丰度在CMCpreg组中显著升高。临床指标如非高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、平均舒张压、平均收缩压、血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)也显著升高。总溶血磷脂酰肌醇(LPI)的丰度在CMCpreg组中也更高，其中LPI(20:4)显著增加，而LPI(18:0)无显著变化。

脂质通路富集分析揭示脂质代谢和信号通路失调

通过脂质通路富集分析(LIPEA)发现，甘油磷脂代谢、鞘脂信号通路、铁死亡(ferroptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)、鞘脂代谢和逆行内源性大麻素信号通路均受到显著影响。对铁死亡关键脂质的分析显示，CMCpreg组中PC(18:0-20:4)和PC(38:4)显著增加，而PE(18:0-20:4)显著减少，PE(18:0p-20:4)相应增加，提示CMCpreg组铁死亡活动增强。

靶向分析进一步证实了内源性大麻素信号通路的失调，CMCpreg组产后血清中内源性大麻素AEA、OEA和LEA以及氧化脂质resolvin D3和13 HpODE的浓度显著高于对照组。

临床特征与脂质组的相关性

相关性分析显示，鞘磷脂物种与糖化血红蛋白(HbA1c)、C反应蛋白(CRP)、平均舒张压、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和产后BMI呈正相关，而许多PC物种与血糖、平均收缩压和舒张压呈负相关。

研究结论与意义

这项研究首次证实，经历妊娠期心脏代谢并发症的非洲裔美国女性，在产后8-10个月仍存在明显的脂质代谢紊乱。这种持续性失调涉及鞘磷脂代谢、甘油磷脂代谢、内源性大麻素信号和铁死亡等多个关键通路。研究发现不仅揭示了CMCpreg对脂质代谢的长期影响，还为未来开发针对性的产后干预措施提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。

特别值得注意的是，鞘磷脂的显著增加可能通过抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性，影响胆固醇酯化过程，从而加剧脂质代谢异常。同时，磷脂酶A2(PLA2)活性的改变可能导致溶血磷脂酰肌醇(LPI)和内源性大麻素等生物活性脂质介导的增加，进一步影响胰岛素分泌和炎症反应。

尽管本研究存在样本量较小和横断面设计的局限性，但它为理解非洲裔美国女性产后心血管疾病风险差异的分子机制提供了重要线索。未来研究需要从孕前和孕期开始纵向追踪脂质组变化，以确定这些脂质改变与不良妊娠结局之间的因果关系，最终为这一高危人群制定有效的产后心血管疾病预防策略。