鲁卡帕利与脂质体伊立替康/5-氟尿嘧啶在转移性胃肠道癌症中的优化给药方案：一项I期研究

《Cancer》：Optimized dose schedule of rucaparib and liposomal irinotecan/5-fluorouracil in metastatic gastrointestinal cancers: A phase 1 study

最大耐受剂量（MTD）为鲁卡帕利600mg bid、脂质体伊立替康50mg/m2和5-FU 2400mg/m2，客观缓解率（ORR）33%、疾病控制率（DCR）75%，常见Ⅲ级不良反应为腹泻和 neutropenia。

　　

摘要

背景

这项一期研究旨在确定鲁卡帕利（RUB）的最大耐受剂量（MTD），并评估其安全性及与脂质体伊立替康（nal-IRI）和5-氟尿嘧啶（5-FU）联合治疗转移性胃肠道（GI）癌症的初步疗效。鲁卡帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖（PARP）抑制剂。该研究显示，在具有同源重组缺陷（如BRCA突变）的肿瘤中具有疗效。临床前数据表明鲁卡帕利与伊立替康具有协同作用，但两者存在重叠的毒性，这给治疗带来了挑战。

方法

研究共纳入18名曾接受至少一种系统性治疗的转移性GI癌症患者。研究采用了基于nal-IRI药代动力学分析的新序贯给药方案。其中12名患者符合剂量限制毒性（DLT）的评估标准，另外12名患者符合实体瘤疗效评估标准v1.1的评估标准。

结果

最终确定的MTD为：鲁卡帕利600毫克每日两次，伊立替康50毫克/平方米，5-氟尿嘧啶2400毫克/平方米，给药时间为46小时。客观缓解率（ORR）为33%（12例中有4例），疾病控制率（DCR）为75%（12例中有9例）。常见的3级不良事件包括腹泻（33%）和中性粒细胞减少（25%），未出现4/5级不良事件。在具有体细胞ATM和BRCA突变的患者中观察到显著疗效，尤其是那些曾接受过铂类药物治疗的患者。在推荐的二期剂量下未出现DLT情况。

结论

这种优化的给药方案成功确定了鲁卡帕利与伊立替康和5-氟尿嘧啶联合治疗的MTD，克服了之前PARP抑制剂与伊立替康联合治疗中的挑战。良好的ORR和DCR结果支持进一步评估该方案在晚期GI恶性肿瘤中的应用。

利益冲突声明

Daniel Ahn从Advanced Accelerator Applications、Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc、Daiichi Sankyo、Eisai Inc、Exelixis、Genentech USA, Inc、Ipsen Biopharmaceuticals和Novartis公司获得了咨询费用；同时持有Eli Lilly and Company和Natera公司的股票。Olatunji Alese从AstraZeneca Pharmaceuticals LP、Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、E.R. Squibb & Sons、Exelixis、GlaxoSmithKline、Taiho Oncology和Takeda Pharmaceuticals USA公司获得了咨询费用；还从ImmunoGen、Ipsen Biopharmaceuticals和Taiho Oncology公司获得了资助或合同资金。Tanios Bekaii-Saab从Servier、Ipsen、Arcus、Pfizer、Seattle Genetics、Bayer、Genentech、Icyte、Eisai、Merus、Merck KgaA、Merck、Stemline、AbbVie、Blueprint Medicines、Boehringer Ingelheim、Janssen、Daiichi Sankyo、Natera、TreosBio、Celularity、Caladrius Biosciences、Exact Science、Sobi、Beigene、Kanaph、AstraZeneca、Deciphera、Zai Labs、Exelixis、MJH Life Sciences、Illumina、Foundation Medicine、Sanofi、Glaxo SmithKline和Xilio公司获得了咨询费用；以及来自Agios、Arys、Arcus、Atreca、Boston Biomedical、Bayer、Eisai、Celgene、Lilly、Ipsen、Clovis、Seattle Genetics、Genentech、Novartis、Mirati、Merus、Abgenomics、Icyte、Pfizer和BMS公司的资助或合同资金。他还从The Valley Hospital、Fibrogen、Suzhou Kintor、Astra Zeneca、Exelixis、Merck/Eisai、PanCan和1Globe公司获得了数据安全监测委员会成员的报酬；从Imugene、Immuneering、Xilis、Replimune、Artiva和Sun Biopharma公司获得了科学顾问委员会的报酬；从UpToDate公司获得了版税；并且拥有“人类PD1肽疫苗及其用途”（WO/2018/183488；授权给Imugene）和“治疗癌症恶病质的方法和组合物”（WO/2019/055687；授权给Recursion）的发明和/或专利。Bassel El-Rayes从AstraZeneca、Beigene、Boehringer Ingelheim和Exelixis公司获得了咨询费用；以及从Bristol-Myers Squibb、Xencor、Merck Sharp & Dohme和GSK公司获得了资助或合同资金。Mitesh Borad从Servier Pharmaceuticals公司获得了咨询费用。Wen Ma从Ipsen公司获得了资助或合同资金。Robert McWilliams从Tempus公司获得了咨询费用；从GlaxoSmithKline公司获得了资助或合同资金。Fang-Shu Ou从美国国立卫生研究院获得了资助或合同资金。Mohamad Bassam Sonbol从Bayer、Boehringer Ingelheim和Novartis公司获得了咨询费用；同时还从Eli Lilly and Company和Taiho Oncology公司获得了其他专业活动的报酬。Christina Wu从Pfizer、DoMore Diagnostics、Exelixis、GlaxoSmithKline、Merck & Company、Natera和Seagen Inc公司获得了咨询费用。其他作者均声明无利益冲突。

数据可用性声明

本研究的支持数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。