源自植物的免疫调节剂在癌症治疗中的应用：平衡肿瘤微环境中的免疫激活与免疫抑制机制

《Advances in Biological Regulation》：Plant-Derived Immunomodulators in Cancer: Balancing Immune Activation and Suppression within the Tumor Microenvironment

本文系统评估了植物衍生化合物piperlongumine、berberine和EGCG在癌症免疫治疗中的作用，分析其通过调节PD-L1表达、巨噬细胞极化、代谢重编程及氧化应激等机制重塑肿瘤微环境（TME）。指出植物化合物具有免疫双刃剑效应，需结合生物标志物进行精准治疗，并强调多组学技术和临床转化的重要性。

　　在现代医学领域，免疫系统被认为是癌症预防和治疗中的关键因素。然而，肿瘤往往发展出多种策略来逃避免疫系统的监视。近年来，针对CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫检查点的抑制剂在肿瘤学领域取得了革命性的进展，显示出通过恢复T细胞活性可以实现长期的治疗效果。尽管如此，这些疗法的有效性仍受到肿瘤微环境（TME）中强烈的免疫抑制因素的限制，如调节性免疫细胞、抑制性细胞因子和代谢应激等。随着对整合性与补充性治疗方法的兴趣日益增长，植物来源的化合物因其在传统医学中的长期应用而受到关注，被认为可以调节免疫功能。

本文聚焦于三种关键的植物化学物质：胡椒碱（piperlongumine）、小檗碱（berberine）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）。胡椒碱是一种来自胡椒（*Piper longum*）的促氧化性生物碱，能够抑制T细胞的激活并促进调节性T细胞（Tregs）的分化。虽然这可能在慢性炎症中具有潜在的治疗价值，但在肿瘤治疗中可能带来风险。小檗碱是一种来自小檗属植物（*Berberis vulgaris*）的异喹啉生物碱，其通过抑制CSN5蛋白从而降低PD-L1的表达，模拟免疫检查点阻断，增强细胞毒性T细胞的活性。在小鼠模型中，小檗碱被发现可以提高CD8+ T细胞的IFN-γ分泌，并减少肿瘤中的Tregs和MDSCs数量。此外，EGCG是绿茶（*Camellia sinensis*）中的主要多酚类物质，能够下调PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应。在小鼠黑色素瘤模型中，EGCG表现出抑制肿瘤生长的效果。

本文对这些化合物在癌症免疫治疗中的前景和潜在问题进行了批判性评估，强调了其机制、药代动力学、转化挑战和可能的副作用。为了确定植物化学物质是否能够安全有效地融入肿瘤治疗，需要建立一个精准免疫学框架，整合免疫监测、患者分层和受控的临床试验。植物来源的化合物并非无害，它们可能对现代免疫治疗产生互补或干扰作用，因此需要严谨的评估。

癌症免疫治疗的进展改变了传统治疗模式，使得免疫系统的调控成为可能。然而，这种转变也伴随着现实的挑战。尽管免疫检查点抑制剂在某些晚期癌症中表现出显著的疗效，但只有部分患者能够从中获益，且抗药性较为常见。此外，免疫相关不良事件（irAEs）的出现，凸显了免疫系统过度激活可能带来的风险。因此，关键在于在恢复抗肿瘤免疫反应的同时，避免对健康组织造成损害。

免疫系统是一个维持平衡的网络，其中激活和抑制必须保持在适当的范围内。一方面，效应T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和促炎性巨噬细胞在对抗病原体和肿瘤细胞方面发挥着重要作用；另一方面，调节性T细胞（Tregs）、耐受性树突状细胞和抗炎性细胞因子则确保免疫反应不会损害正常组织。免疫平衡的破坏可能导致免疫缺陷或自身免疫，这两种情况都会对癌症治疗产生负面影响。

因此，癌症免疫治疗必须在这一狭窄的治疗窗口内进行：既要足够激活免疫系统以克服肿瘤诱导的抑制，又不能过度激活而影响正常组织。植物来源的化合物在此方面具有重要潜力，因为它们可以对免疫信号通路产生微妙但显著的影响。这些化合物的广泛应用依赖于对其机制和转化潜力的深入理解。

免疫监视和癌症免疫编辑是癌症控制的重要理论基础。免疫监视是指免疫系统持续监测组织以识别并清除新生的肿瘤细胞，而癌症免疫编辑则描述了肿瘤在免疫系统的作用下经历的三个动态阶段：消除、平衡和逃逸。在肿瘤消除阶段，先天性和适应性免疫共同作用，通过穿孔素/颗粒酶细胞毒性、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的产生，以及NK和CD8+ T细胞的激活来消灭转化细胞。如果残留的肿瘤变异体持续存在，它们将进入平衡阶段，由免疫压力维持。最终，肿瘤可能获得突变或微环境变化，从而逃脱免疫控制，形成临床可见的癌症。

免疫编辑理论表明，免疫系统不仅保护机体免受癌症侵害，还塑造肿瘤的进化过程。那些能够抵抗T细胞识别或诱导免疫抑制的肿瘤变异体将被选择性地青睐，从而产生异质性和免疫逃逸的肿瘤，这在晚期疾病中尤为典型。

免疫检查点通路是调控T细胞激活的重要机制，其中CTLA-4和PD-1是两个最为研究的检查点。CTLA-4通过与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86，从而在免疫反应早期减弱共刺激信号。PD-1则在激活的T细胞上表达，与肿瘤或基质细胞上的PD-L1和PD-L2相互作用，抑制效应T细胞的功能。通过单克隆抗体阻断这些受体，如抗CTLA-4的ipilimumab或抗PD-1的nivolumab和pembrolizumab，可以重新激活T细胞，显著改善多种恶性肿瘤的预后。

然而，检查点信号与代谢和氧化还原稳态密切相关，这意味着通过药物或营养干预影响这些通路的化合物可能改变免疫结果。这种复杂的相互作用要求对植物来源的化合物进行深入研究，以理解它们如何与免疫检查点相互作用，并评估其在肿瘤治疗中的潜在作用。

T细胞的异质性决定了其在肿瘤免疫中的不同角色。CD8+ 细胞毒性T细胞（CTLs）是直接杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，通过穿孔素和颗粒酶的释放以及FasL的分泌实现其功能。CD4+ 帮助T细胞通过细胞因子的分泌协调免疫反应，其中Th1细胞通过IFN-γ和M1巨噬细胞的激活促进细胞免疫，而Th2细胞则推动M2巨噬细胞的分化，这些巨噬细胞具有免疫抑制特性。调节性T细胞（Tregs）通过表达FoxP3来抑制效应T细胞的活性并维持耐受状态。

在肿瘤微环境中，Tregs的积累和免疫抑制作用是抗肿瘤免疫反应受阻的重要原因。这些细胞通过IL-10、TGF-β和竞争性消耗IL-2来抑制抗肿瘤免疫。效应T细胞与调节性T细胞的比例是治疗成功的关键决定因素。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤中的主要白细胞群体，它们通常表现出M2样、免疫抑制性表型，支持血管生成和转移。经典型（M1）巨噬细胞产生一氧化氮和促炎性细胞因子，而替代激活型（M2）巨噬细胞则分泌IL-10、VEGF和基质重塑酶。髓源性抑制细胞（MDSCs）是一组异质的未成熟髓样细胞，具有强烈的免疫抑制特性。它们抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤反应，同时招募其他免疫抑制细胞，如Tregs，并促进血管生成和转移前微环境的形成。MDSCs分泌精氨酸酶I、一氧化氮合酶和活性氧（ROS），这些因素影响T细胞的激活和增殖。通过减少精氨酸水平，MDSCs的活动可能抑制T细胞的功能。

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，由肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞组成，嵌入在细胞外基质中，并受到缺氧和代谢梯度的影响。TME中的免疫抑制作用来源于多种因素，包括细胞抑制因子如Tregs、MDSCs和M2型巨噬细胞，抑制性配体如PD-L1和Galectin-9，可溶性介质如IL-10、腺苷和前列腺素E2，代谢限制如氧化还原调节、营养耗竭和乳酸酸中毒，以及物理屏障如致密的基质阻碍淋巴细胞浸润。有效的免疫治疗需要重塑这一生态系统。有趣的是，一些植物化学物质能够同时作用于多个通路，如降低PD-L1表达、重新极化巨噬细胞、正常化血管生成并调节氧化应激，这表明它们可能作为“再教育”TME的辅助剂，增强其免疫反应性。

氧化还原平衡和免疫代谢是免疫细胞功能的重要组成部分。活性氧（ROS）作为双刃剑，在较低的生理水平下对于T细胞受体（TCR）信号传导和效应功能至关重要。然而，过量的ROS积累会导致氧化应激，引发DNA碱基突变和蛋白质氧化。值得注意的是，ROS可以氧化并失活调控细胞骨架动态的核心因子，如cofilin和L-plastin，从而损害T细胞功能并促进其耗竭。肿瘤利用这一弱点，通过维持慢性氧化微环境来抑制细胞毒性淋巴细胞的活性，同时促进免疫抑制性细胞亚群的持久存在。

增强抗氧化能力可以抵消这些效应，例如，HER2靶向的CAR T细胞中过表达硫氧还蛋白-1（Trx1）可增强其对氧化应激的耐受性，并提高其细胞毒性潜力。相反，一些抗癌疗法通过促进ROS生成，如金化合物auranofin，这种抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的药物可导致免疫细胞内的蛋白质氧化，从而影响其功能。ROS水平与T细胞功能之间的微妙平衡凸显了免疫调控的复杂性，并突显了在治疗上靶向氧化应激通路的挑战。

细胞能量代谢与免疫细胞的命运决策同样紧密相关。效应T细胞主要依赖糖酵解，而Tregs则依赖氧化磷酸化和脂质氧化。一致地，Th1、Th2和Th17细胞表现出高表面表达的葡萄糖转运蛋白Glut1，并具有糖酵解代谢特征，而Tregs则显示出增加的AMPK活性，并优先利用脂质来源的能量。这种代谢差异可能影响免疫细胞的功能和存活能力，从而影响免疫反应的强度和持续时间。

综上所述，检查点、效应/调节性T细胞、髓样细胞极化、代谢控制和氧化还原平衡之间的相互作用构成了癌症免疫治疗的基础。天然化合物可以作用于这些通路的多个节点，强调了它们作为免疫治疗的潜在盟友和对手。接下来的部分将探讨特定的植物来源化合物，如胡椒碱、小檗碱和EGCG，它们如何影响肿瘤微环境中的免疫动态。

胡椒碱是一种天然的酰胺生物碱，来源于胡椒（*Piper longum*），近年来因其多效的治疗潜力而受到关注。研究表明，胡椒碱具有促氧化特性，并能够诱导肿瘤细胞的凋亡，这使其成为一种有希望的抗癌药物。例如，张等人（2019）发现，胡椒碱作为新型的硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）抑制剂，导致活性氧（ROS）的增加和内质网（ER）应激，最终通过激活caspase和调节线粒体功能诱导肝细胞癌细胞的凋亡。同样，Parama等人（2021）综述了胡椒碱作为新兴抗癌药物的潜力，强调其抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抑制血管生成和调节自噬等作用。

然而，虽然这些促凋亡效果对肿瘤细胞有效，胡椒碱还表现出免疫抑制特性，这可能对其在癌症治疗中的应用产生影响。Liang等人（2020）发现，即使胡椒碱对初级人外周血T细胞（PBTs）不具有细胞毒性，它仍然显著干扰T细胞的激活。胡椒碱通过抑制免疫突触形成、共刺激诱导的CD69和CD25上调、增殖和促炎性细胞因子的分泌，表现出免疫抑制作用。这些作用通过增加细胞内ROS水平和减少谷胱甘肽水平在PBTs中实现，导致全球抗氧化反应的改变。基因表达分析显示，胡椒碱主要抑制促炎性TH1和TH17相关基因，同时促进调节性T细胞（Tregs）的分化。尽管这些免疫抑制特性可能有助于减少与肿瘤发生相关的炎症，但Tregs的增加在癌症和癌症治疗中尤其不利，因为它可能抑制免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力。因此，虽然胡椒碱可能在慢性炎症的免疫抑制中成为一种有前景的治疗药物，但在癌症免疫治疗中使用时仍需谨慎，因为其可能增强Tregs的分化，从而抵消预期的抗肿瘤效果。

总体而言，胡椒碱的促氧化作用，如抑制TrxR1和诱导ROS生成，导致肿瘤细胞的凋亡，使其成为一种有前景的抗癌药物。然而，其抑制T细胞激活和增强Tregs分化的能力，虽然理论上有助于减轻慢性炎症，但在抗肿瘤环境中可能会产生不利影响。因此，需要进一步研究这些机制，并优化胡椒碱在癌症治疗中的应用潜力。

小檗碱是一种异喹啉生物碱，来源于小檗属植物（*Berberis vulgaris*、*Coptis chinensis*）及其他一些植物（如属于小檗科、毛茛科和罂粟科的植物）。传统上，小檗碱用于治疗消化道疾病和对抗感染，表现出多种作用，包括抗菌、抗病毒、代谢调节、神经调节和抗炎。小檗碱可以结合神经递质受体，插入DNA，抑制拓扑异构酶I和II以及DNA聚合酶，并诱导细胞凋亡。由于这些作用影响许多基因，小檗碱被视为一种典型的多靶点药物。

现代免疫学研究主要关注其激活AMP-activated蛋白激酶（AMPK）和调节免疫检查点的能力。Liu等人（2020）确定了组成型光形态发生素-9信号复合体5（CSN5）是小檗碱的直接靶点。结合会抑制CSN5介导的PD-L1去泛素化，导致PD-L1降解。这种机制使小檗碱成为一种小分子模拟PD-1/PD-L1阻断（检查点抑制）的药物，从而防止PD-L1诱导的T细胞激活抑制。在Lewis肺癌异种移植小鼠模型中，接受小檗碱治疗的小鼠在肿瘤组织中CD69+ CD137+ CD8+ T细胞的种群显著增加，与接受PBS治疗的小鼠相比。此外，小檗碱治疗还提高了CD8+ T细胞产生的IFN-γ水平，并减少了肿瘤中的Treg数量。同时，还观察到肿瘤组织中免疫抑制性MDSCs数量的减少。这表明小檗碱通过平衡TME的不同方面，诱导更有效的T细胞激活。有趣的是，当肿瘤细胞和小檗碱被注射到免疫缺陷的小鼠中时，并未观察到肿瘤减少，这表明小檗碱主要作用于免疫防御，而非直接杀死肿瘤细胞。Luo等人（2024）在黑色素瘤的体内模型中发现，小檗碱与抗PD-1和抗CTLA4治疗联合使用时，能够进一步减少肿瘤生长。

由于其长期的临床使用和在每日剂量不超过1.5克时的良好安全性记录，小檗碱成为免疫调节辅助剂进行受控临床试验的有吸引力的候选药物。在此背景下，一项为期六年的双盲、随机、安慰剂对照试验确认，小檗碱治疗显著降低了结直肠腺瘤的复发率和新肿瘤病变的发生率。此外，小檗碱还能阻断脂质代谢，缓解脂肪组织的衰老，并增加卵巢癌中的肿瘤浸润免疫细胞数量，从而抑制转移。

然而，小檗碱对AMPK和mTOR的双重影响及其多靶点特性要求精确的剂量控制。在某些代谢环境下，过量的AMPK激活可能导致Treg的扩增。这种现象在炎症性疾病如溃疡性结肠炎和糖尿病视网膜病变中已被观察到，可能削弱抗肿瘤免疫。因此，理解这些依赖性结果对于理性临床转化至关重要。

EGCG是一种典型的植物多酚，是绿茶（*Camellia sinensis*）中的主要成分之一。其生化特性源于多个羟基，赋予其强大的抗氧化能力。在秀丽隐杆线虫（*Caenorhabditis elegans*）模型中，EGCG被发现具有生物利用度，并能触发调节氧化应激、长寿和神经退行性疾病的信号通路。EGCG的多靶点效应如何解释？其酚羟基在生理条件下可以解离，从而与大多数蛋白质的正电荷氨基形成氢键和离子键，使其成为一种分子胶，抑制蛋白质构象变化并调控其降解。因此，EGCG可以影响多种蛋白质，包括转录因子。

近年来，EGCG的抗癌潜力得到了广泛研究。它被证明对多种癌症细胞类型（包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌和白血病细胞）具有抗增殖作用，通过抑制细胞周期进展和诱导细胞凋亡实现。此外，EGCG还能抑制血管生成，这是肿瘤生长和转移的关键过程。EGCG的抗癌机制复杂且多方面，包括抑制PI3K/Akt信号通路，从而影响细胞存活和增殖。它还能通过抑制DNA甲基转移酶（DNMT）依赖的肿瘤抑制基因沉默，显示出多靶点作用。

此外，EGCG被发现能够调节免疫检查点分子，如PD-L1和PD-1，从而增强抗肿瘤免疫反应。具体而言，EGCG通过抑制JAK/STAT信号传导，特别是STAT1的磷酸化，降低人肺癌细胞（A549）和小鼠LLC1细胞的PD-L1表达。这使得肿瘤细胞更容易受到T细胞介导的杀伤。在体内实验中，EGCG显著减少了肿瘤体积和重量，并增加了CD8+ T细胞在黑色素瘤小鼠中的浸润率。这些结果表明，EGCG可能在癌症治疗中成为有价值的辅助药物。

EGCG还对T细胞具有直接的免疫调节作用，这有助于其抗癌特性。具体而言，EGCG通过抑制NF-κB的磷酸化和核转位，减少PD-1在T细胞上的表达。这导致在B16F10黑色素瘤小鼠中，抗肿瘤免疫增强和肿瘤细胞凋亡。此外，在 Rai 0期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，EGCG被发现能减少循环中的Tregs，这可能有助于控制淋巴细胞增多并延缓疾病进展。此外，在小鼠中，EGCG还能促进树突状细胞（DC）的成熟，从而增强抗原呈递和抗肿瘤免疫。

在4T1乳腺肿瘤小鼠模型中，EGCG被发现能通过显著减少MDSCs的积累和增加脾脏和肿瘤组织中CD4+ 和CD8+ T细胞的比例，缓解肿瘤诱导的免疫抑制。同时，EGCG通过抑制MDSCs中的STAT3和JAK/STAT信号传导，减少免疫抑制性酶如精氨酸酶1和一氧化氮合酶的表达，并增加MHC-II和CD40的表达，从而增强CTL活性和IFNγ产生CD4+ T细胞。这些发现支持EGCG在调节肿瘤微环境中的作用，特别是通过抑制M2型巨噬细胞的极化。

然而，EGCG的免疫调节特性似乎具有情境依赖性。在慢性炎症状况下，该化合物可能产生相反的效果。例如，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，EGCG抑制了M1型巨噬细胞的极化，同时促进了M2型巨噬细胞的分化。这种作用在自身免疫炎症中是有益的，但在癌症免疫治疗中可能不利。因此，需要进一步研究以确定EGCG在肿瘤微环境中的具体作用机制，并探索其在不同类型癌症中的潜在治疗应用。

总体而言，EGCG的多种作用机制使其在癌症治疗中具有重要价值，尤其是在联合免疫检查点抑制剂使用时。然而，其多靶点特性也意味着在不恰当的组合下可能增加免疫相关不良事件的风险。因此，需要通过严格的机制和转化研究，确保这些化合物能够被安全有效地整合到癌症治疗中。

在肿瘤微环境中，植物化学物质可以显著影响多种因素，如内皮稳定性、巨噬细胞和成纤维细胞行为、细胞因子梯度和细胞外基质（ECM）结构。这些自然产物能够将一个抑制性的微环境转化为一个更易被免疫系统攻击的环境。在研究的化合物中，小檗碱和EGCG表现出一致的微环境正常化效果，而胡椒碱则倾向于加剧抑制作用。

理解这些差异效应对于将自然产物整合到精准免疫治疗框架中至关重要。在这一框架下，治疗选择将基于免疫表型而非组织学类型。例如，PD-L1高表达和T细胞耗竭的肿瘤患者可能从小檗碱或EGCG中受益，因为它们能够下调PD-L1并恢复细胞因子平衡。相反，如果肿瘤主要由Tregs主导，胡椒碱可能加剧免疫抑制。

因此，为了确保协同而非对抗作用，必须进行仔细的免疫监测。单细胞转录组学、多色免疫组织化学和空间组学分析可以定义这些免疫状态。将这些分析方法嵌入植物化学物质的研究中，能够将化合物与特定的治疗情境匹配，从而扩展检查点治疗的生物标志物驱动理念到植物药物的药理学中。

从临床转化的角度来看，植物化学物质的广泛应用面临诸多挑战。尽管数十种植物化学物质在体外表现出免疫调节活性，但只有少数已经进入受控的人体试验。转化障碍并非源于缺乏活性，而是由于标准化、生物利用度和与现有疗法整合的问题。未经精细提取的植物提取物化学成分不均，栽培、提取溶剂和储存条件的变化会导致活性成分含量的显著波动。因此，监管机构要求制药级的植物化学物质提取，符合良好生产规范（GMP），并有分析指纹图谱的支持。

小檗碱为植物化学物质成功临床转化的典型案例。它最初被研究作为抗糖尿病和抗感染药物，现在正被探索用于肿瘤学领域。每日剂量高达1.5克的小檗碱表现出良好的安全性记录。在体外模型中，小檗碱通过抑制PD-L1表达，增强CD8+ T细胞的浸润，显示出其在肿瘤治疗中的潜力。类似地，EGCG已进行化学预防试验，用于前列腺癌和结直肠癌，显示出减少癌前病变和炎症生物标志物的效果。

然而，胡椒碱的治疗窗口较为狭窄，其细胞毒性剂量可能与导致淋巴细胞功能障碍的剂量重叠。因此，在考虑胡椒碱作为癌症治疗药物时，需要谨慎评估其潜在的免疫抑制作用。

为了有效转化植物化学物质，研究人员必须采用药效动力学生物标志物，将分子机制与临床结果联系起来。通过测量PD-L1、细胞因子比例（如IL-10/IL-12）、巨噬细胞极化标志物和T细胞耗竭特征，可以揭示免疫再教育是否成功。缺乏这些相关性，临床试验可能被误判为偶然现象，而非机制性的结果。

精准免疫学和患者分层是癌症免疫治疗进入新时代的关键。治疗选择将依赖于免疫表型而非组织学类型。这一逻辑同样适用于植物化学物质的整合。对于PD-L1高表达和T细胞耗竭的肿瘤患者，小檗碱或EGCG可能提供显著的治疗益处，因为它们能够下调PD-L1并恢复细胞因子平衡。相反，对于Tregs占主导地位的肿瘤，胡椒碱可能产生不利影响，因为它促进Treg分化。

因此，必须进行仔细的免疫监测，以确保植物化学物质与治疗目标相匹配。单细胞转录组学、多色免疫组织化学和空间组学分析可以定义这些免疫状态。将这些分析方法整合到植物化学物质的研究中，能够将化合物与特定的治疗情境匹配，从而扩展检查点治疗的生物标志物驱动理念到植物药物的药理学中。

植物化学物质的整合还涉及传统和整合医学框架。传统医学体系如阿育吠陀、中医（TCM）和汉方医学将疾病视为失衡，而非入侵。这种整体观念与我们对免疫平衡和稳态的现代理解相呼应。观察到小檗碱在肿瘤微环境中减少Tregs数量，同时在炎症性疾病中增加Treg/Th17细胞比例，可能说明植物化学物质具有调节免疫平衡的能力。

整合医学旨在将经过验证的植物化学物质与标准治疗相结合，以增强疗效并减少毒性。然而，科学严谨性至关重要：只有具有明确分子机制和可重复药效动力学的化合物才应进入此类协议。肿瘤学家、药理生物学家和免疫学家之间的合作对于防止经验主义并确保机制性研究的基础是必要的。

植物化学物质可能具有高度的生物活性，其作用可能以不可预测的方式与传统疗法相互作用。例如，胡椒碱抑制T细胞激活，这一作用在自身免疫中可能有益，但在接受免疫检查点抑制剂的癌症患者中可能有害。相反，小檗碱和EGCG因其已知的多靶点活性，可能与免疫检查点抑制剂协同作用，通过下调PD-L1来增强抗肿瘤免疫，但若不加选择地组合，也可能增加免疫相关不良事件的风险。

因此，在这些化合物能够安全有效地整合到癌症治疗中之前，需要进行严格的机制和转化研究。整合应依赖于免疫监测生物标志物，如PD-L1、Th1/Th17/Treg比例和细胞因子谱，以确保与治疗目标的一致性。

植物来源的化合物既不是万能药，也不是安慰剂。它们是生物活性的免疫调节剂，其价值取决于具体的情境、剂量和机制理解。通过应用与合成药物相同的科学标准，如严格的验证、免疫分析和受控试验，它们可能从民间疗法发展为基于证据的癌症免疫治疗组成部分。