《Atherosclerosis》：Heparin decreases serum sphingosine-1-phosphate levels in patients with vascular diseases
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动脉粥样硬化患者围手术期血清S1P水平与血液成分动态关联，并证实肝素治疗可显著降低S1P水平及抑制内膜增生。研究纳入330例患者，检测术前、术后及3个月后S1P水平与血细胞、血脂等参数相关性，动物实验显示单次肝素注射可快速降低血清S1P至50%，持续治疗显著减少主动脉夹闭模型中内膜/中膜比值。
作者名单：Yi Qin、Yu Jiang、Mirjam von Lucadou、Markus Geissen、Justus M. Grewe、Lea Wegmann、Elke Oetjen、E.Sebastian Debus、Rainer B?ger、Günter Daum、Axel Larena-Avellaneda、Edzard Schwedhelm
德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心临床药理学与毒理学研究所
摘要
背景与目的
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）对心血管稳态和病理生理过程至关重要。本研究旨在探讨：i) 在接受侵入性血管手术的动脉粥样硬化患者中，血液成分与循环S1P水平变化之间的关联；ii) 在血管损伤的小鼠模型中，肝素治疗是否能够调节循环S1P水平及内膜增生情况。
方法
在一组患有血管疾病的患者中，我们在手术前后（n=330）以及术后3个月（n=167）测量了他们的S1P血液浓度及实验室参数。此外，我们还在C57/Bl6J小鼠中研究了肝素治疗对腹主动脉夹闭后血清S1P水平和内膜增生的影响。
结果
在患者中，术中循环S1P血清浓度与血小板、白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数相关；而术后S1P浓度则与红细胞计数以及胆固醇、纤维蛋白原和钙水平相关。术后S1P血清浓度中位数下降了23%（p<0.0001），并在3个月内恢复到初始水平。然而，接受低分子肝素治疗3个月以上的患者S1P浓度低于未接受治疗的患者（p<0.001）。在小鼠实验中，单次肝素注射（1000 IU/kg）在4小时内使循环S1P水平降低了50%（p<0.0001）。持续肝素治疗使内膜与中膜的比值比未接受肝素治疗的对照组降低了74%（p<0.001）。
结论
动脉粥样硬化患者的循环S1P浓度在手术前后与不同的血液成分相关。术后S1P水平的降低很可能是由于肝素治疗所致。肝素治疗、S1P水平降低与内膜增生减少之间的因果关系值得进一步研究。
引言
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种生物活性脂质，通过与5种特定的G蛋白偶联受体（S1PR1-5）结合来调节多种生理和病理生理过程。S1P主要由红细胞、内皮细胞和活化血小板产生并分泌。在健康人群中，循环S1P主要结合在高密度脂蛋白（HDL）和白蛋白上。S1P与S1PR1的结合是血管生成过程中的关键信号事件，这一过程得到了S1pr1-/-小鼠胚胎的验证——这些小鼠由于血管化效率低下和神经发生紊乱而提前死亡。S1PR1信号传导对成熟血管系统的稳态也至关重要，它参与增强内皮屏障、调节内皮糖萼合成以及血管张力。S1P还影响血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型、增殖和迁移。循环血液与组织之间存在的显著S1P浓度梯度是淋巴细胞趋化性的前提条件。表达S1PR1的淋巴细胞能够感知这一梯度，从而从淋巴器官进入血液循环并重新进入淋巴结，这使得S1P成为免疫反应的重要调节因子。越来越多的证据表明，S1P水平的改变与动脉阻塞性疾病的发病机制有关。在低密度脂蛋白（LDL）受体敲除小鼠中，S1P生成减少会加重动脉粥样硬化病变；而S1P裂解酶缺乏会阻止S1P的降解，导致内源性S1P水平升高，从而减缓动脉粥样硬化病变的进展。临床观察性研究也提示S1P水平的变化可能是缺血性中风、冠心病、心力衰竭、动脉粥样硬化以及支架植入后血管再狭窄的潜在诊断或预后生物标志物。
方法与结果
在血管疾病患者中，我们在手术前后及术后3个月分别测量了S1P血液浓度和实验室参数（n=330和n=167）。此外，我们在C57/Bl6J小鼠中研究了肝素治疗对腹主动脉夹闭后血清S1P水平和内膜增生的影响。
讨论
本研究发现，动脉粥样硬化患者的循环S1P浓度与手术前后的不同血液成分相关。术后S1P水平的降低很可能是由于肝素治疗所致。肝素治疗、S1P水平降低与内膜增生减少之间的因果关系需要进一步研究。
局限性
本研究的局限性在于仅在单一中心进行，且临床结果为观察性数据。部分患者因心房颤动等并发症而接受了低分子肝素治疗，因此无法排除这些并发症对S1P水平的影响。由于连续招募，研究中的男性参与者比例较高（72%），因此后续研究应探讨性别差异对结果的影响。在动物实验中，使用的肝素剂量可能对结果产生一定影响。
结论
动脉粥样硬化患者的循环S1P浓度在手术前后与不同的血液成分相关。术后S1P水平的降低很可能是由于肝素治疗所致。肝素治疗、S1P水平降低与内膜增生减少之间的因果关系值得进一步研究。
未引用参考文献
利益冲突
所有作者均声明与本手稿无关的任何利益冲突。
致谢
本项目得到了德国心血管研究中心（DZHK）的支持（项目编号81Z0710105）。我们感谢所有患者以及研究护士Savitri Stellmacher的参与。
