PABPC1L和SNHG lncRNAs的协同上调定义了结直肠癌中一种肿瘤特异性的表达模块：来自配对肿瘤-正常组织表达分析的证据

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Coordinated upregulation of PABPC1L and SNHG lncRNAs defines a tumor-specific expression module in colorectal cancer: evidence from paired tumor-normal expression profiling

NMD相关lncRNA在CRC诊断中的应用研究：通过生物信息学筛选出PABPC1L、SNHG17、SNHG1和RUSC1-AS1，RT-qPCR验证43例配对样本显示PABPC1L、SNHG17和SNHG1在肿瘤中显著高表达（P<0.05），构建四基因模型AUC达0.76，提示其作为CRC诊断的生物标志物潜力。

　　在本研究中，科学家们对结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）中与无义介导的mRNA降解（Nonsense-mediated mRNA decay, NMD）相关的长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）进行了深入的探索。这项研究旨在揭示这些lncRNAs在CRC中的表达模式及其在疾病诊断中的潜在价值，从而为癌症的分子机制研究和新型治疗策略的设计提供新的视角。

无义介导的mRNA降解是一种在进化过程中高度保守的基因表达调控机制，其主要功能是识别并降解那些含有提前终止密码子（premature termination codons, PTCs）的异常mRNA，防止这些异常蛋白的产生，从而维护细胞的基因表达质量。然而，NMD并不局限于处理异常mRNA，它还调控一些正常编码完整蛋白的mRNA的表达水平，因此在维持细胞稳态和防止疾病发生方面具有重要作用。在正常生理条件下，NMD有助于细胞避免潜在有害的蛋白质表达，同时减少可能引发肿瘤形成的关键因子的表达水平。因此，NMD的异常可能与多种癌症的发生发展密切相关，包括CRC。

为了探索NMD相关基因在CRC中的作用，研究人员首先利用生物信息学方法，从公开的基因表达数据库中筛选出与NMD相关的lncRNAs。通过整合来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的结肠腺癌（Colon Adenocarcinoma, COAD）和直肠腺癌（Rectum Adenocarcinoma, READ）数据集，研究人员识别出多个与NMD相关的基因，包括UPF1、UPF2、UPF3B、SMG1、SMG5、SMG6、SMG7、EIF4A3、MAGOH、RBM8A和PABPC1L。随后，他们进一步筛选出与PABPC1L相关的lncRNAs，包括SNHG17、MHENCR和RUSC1-AS1，并将SNHG1作为另一种NMD相关lncRNA纳入研究。

在接下来的实验阶段，研究团队收集了43对CRC组织及其相邻非肿瘤组织（adjacent non-tumor, ANT）样本，并通过实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术评估了这四种基因在肿瘤和非肿瘤组织中的表达水平。结果显示，PABPC1L、SNHG17和SNHG1在肿瘤组织中显著上调，其表达水平分别约为正常组织的5.20倍、5.46倍和5.82倍。这些基因的上调可能反映了它们在CRC发生发展过程中的关键作用。相比之下，RUSC1-AS1的表达虽然显示出一定的上调趋势，但未达到统计学意义上的显著性（P=0.07），提示其在CRC中的作用可能不如其他三种基因明显。

为了进一步评估这些基因的诊断价值，研究人员构建了一个包含这四个基因的多基因模型，并通过受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic, ROC）分析来评估其区分肿瘤和非肿瘤组织的能力。结果显示，该模型的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.76，表明其具有中等程度的判别能力。在0.5的截断值下，模型的敏感性和特异性均为69.8%，整体准确率为69.8%。这一结果提示，虽然单个基因的诊断能力有限，但将多个基因组合在一起可以显著提高CRC的分类准确性，为未来的诊断研究提供潜在的生物标志物。

此外，研究人员还通过Spearman相关性分析评估了这些基因之间的表达关系。在正常组织中，基因间的相关性较弱，而在肿瘤组织中，PABPC1L与SNHG17和SNHG1表现出较强的正相关性，这可能意味着这些基因在肿瘤微环境中形成了一个协同表达模块。RUSC1-AS1则在肿瘤组织中表现出与SNHG17和SNHG1的显著正相关性，而这种相关性在正常组织中并不明显。这些结果表明，这些基因可能在CRC中通过某种共同的调控机制相互作用，从而促进肿瘤的生长和转移。

为了进一步探讨这些基因的临床意义，研究人员还分析了它们与患者临床特征之间的关系。结果表明，除了SNHG1在肿瘤分级（G1与G2-G3）之间表现出显著的表达差异外，其他基因与性别、BMI、肿瘤位置、TNM分期等临床变量之间没有显著相关性。这提示这些基因的表达可能主要受肿瘤本身的生物学特性影响，而非患者的个体差异。然而，这一结论仍需在更大的患者群体中进行验证。

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，PABPC1L、SNHG17和SNHG1的显著上调可能为CRC的早期诊断和预后评估提供新的思路。这些基因的表达水平可以作为区分肿瘤组织与正常组织的潜在生物标志物，为医生提供更准确的诊断依据。其次，RUSC1-AS1虽然未达到显著性，但其在肿瘤组织中表现出的上调趋势提示其可能在某些特定的CRC亚型或病理过程中发挥辅助作用，值得进一步研究。最后，研究人员构建的四基因模型显示出良好的判别能力，表明在临床实践中，结合多个基因的表达信息可能比单独依赖某一基因更有效，从而提高诊断的准确性和可靠性。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，样本量较小，仅包括43名患者，这可能影响研究结果的普遍性和统计效力。其次，研究主要基于单中心的样本，这可能导致结果受到地域或种族因素的影响。此外，本研究采用的是横断面设计，无法明确这些基因的表达变化是否与肿瘤的发生发展存在因果关系。因此，未来的研究需要在更大的、多中心的患者群体中进行，以验证这些基因的诊断价值，并探索其在不同CRC亚型中的表达差异。

从未来的研究方向来看，本研究为CRC的分子机制研究和临床诊断提供了新的视角。首先，需要进一步验证这四个基因在CRC中的表达是否具有普遍性，特别是在早期病变或癌前病变中的表达情况。其次，这些基因的表达是否可以被检测到于血液样本（如血浆或外泌体）中，从而开发出一种非侵入性的诊断方法。此外，还需要通过功能实验（如基因敲低或过表达）来明确这些基因在CRC发生发展中的具体作用机制，包括它们如何调控细胞增殖、迁移、侵袭以及关键信号通路的活动。这些实验不仅可以帮助研究人员理解这些基因在CRC中的生物学功能，还可能为靶向治疗提供新的思路。

总之，本研究揭示了PABPC1L、SNHG17和SNHG1在CRC中的显著上调，并且这些基因可能通过形成协同表达模块促进肿瘤的发生发展。RUSC1-AS1虽然未达到显著性，但其在肿瘤组织中的表达趋势表明其可能在某些特定的CRC病理过程中发挥作用。四基因模型的构建为CRC的诊断提供了新的可能性，但仍需在更大样本中进行验证。未来的研究应关注这些基因的功能机制，探索其在肿瘤治疗中的应用潜力，并进一步优化诊断模型，使其在临床实践中更具实用价值。