《BioSystems》：Chemiosmotic vs Conformational Models of Oxidative Phosphorylation: Theory and Mechanistic Insights
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氧化磷酸化（oxphos）的化学渗透模型存在机制解释缺口，非化学渗透机制如构象模型和Nath的扭转机制更能合理阐释能量传递过程。深入分析显示，忽视构象模型可能涉及逻辑谬误，两者在解释层次上具有互补性。
Sungchul Ji
美国新泽西州皮斯卡特维市罗格斯大学欧内斯特·马里奥药学院药理学与毒理学系理论细胞生物学名誉教授，邮编08855
摘要
彼得·米切尔于1961年提出的氧化磷酸化（oxphos）化学渗透模型被重新审视，其基本机制假设——即oxphos是由质子动力驱动的，这种动力要么跨过线粒体内膜产生，要么在线粒体内膜内部产生——在最新研究结果的背景下得到了重新评估。现有证据强烈表明，需要非化学渗透机制（如构象变化介导的机制，包括Nath提出的扭转能量转换机制和ATP合成机制）来从酶学和量子力学的角度解释oxphos现象。对oxphos的深入分析揭示了在摒弃基于构象变化的模型而支持化学渗透理论时所存在的逻辑错误或谬误，并提出了生物能量过程中化学机械耦合的主要机制事件。
引言
线粒体中的氧化磷酸化（oxphos）是将营养物质氧化产生的能量转化为ATP（细胞的能量货币）的过程。有两种理论模型试图解释电子通过呼吸链的传输如何与ATP合成耦合：米切尔的化学渗透模型和构象模型。米切尔在1961年提出的化学渗透理论认为，氧化还原能量以跨线粒体内膜的质子动力（PMF）的形式储存——即一种电化学质子梯度——这种动力驱动嵌入膜中的ATP合成酶将ADP磷酸化。这一理论虽然获得了广泛认可（尽管并非普遍接受，参见Green, 1981; Nath, 2017），并使米切尔获得了1978年的诺贝尔奖。这些内容将在第2.2节中进一步讨论。长期以来人们认识到，尽管化学渗透理论非常有力，但它只提供了一个粗略的描述，缺乏关于质子梯度如何产生以及如何与ATP形成耦合的详细分子机制。相比之下，构象模型（起源于D. E. Green和S. Ji在1972年的想法）提出了一个更为细致的机制：它认为电子传输的能量首先被捕获为蛋白质复合体中的离散构象状态（称为构象体），这些构象体储存了机械能和序列信息，这些信息随后被用于ATP的合成。本报告将分析化学渗透模型和构象模型之间的理论关系，解释每种模型如何设想氧化磷酸化中的能量耦合。我们将讨论为什么化学渗透模型尽管取得了许多成功，但仍因缺乏酶学和量子力学上合理的耦合机制而受到批评，以及构象模型如何试图通过详细说明氧化还原能量转化为“构象功”来填补这一空白。我们还将重点介绍支持构象模型（Ji, 1976, 1991, 2012, 2018）和其他构象机制（Nath, 2021a, b, 2025）的最新实验发现。最后，我们将评估科学家在仅支持化学渗透理论而摒弃构象模型时可能犯下的逻辑错误或疏漏，识别出诸如基于无知的论证、忽视机制解释以及错误二分法等谬误。
节选内容
米切尔的化学渗透理论（Mitchell, 1961, 1966）
在氧化磷酸化的化学渗透模型中，电子通过线粒体内膜复合体I–IV的传输与质子（H+）从基质被排出到膜间隙的过程相耦合（见表1左侧面板）。这一过程建立了质子动力（PMF），它由pH梯度（基质相对于膜间隙呈碱性）和电势差（基质相对于外部呈负电）组成。PMF（Δμ_H+）代表了储存的自由能。
构象模型：一种基于原理的化学机械耦合机制
对oxphos的深入分析（参考Xie, 2021）表明，生物能量过程中的化学机械耦合有三个主要机制要素：(i) 酶的热波动，(ii) 放能化学反应，以及 (iii) 广义弗兰克-康登原理（Generalized Franck-Condon Principle），该原理使得酶的热激活构象与化学反应的过渡状态能够同时发生。
支持构象机制的实验证据
尽管化学渗透模型有大量的实验证据支持，但多年来的一些发现与构象耦合机制一致，甚至指出了纯粹的化学渗透观点的不足（Nath, 2021a, b, 2025a, b）。以下是一些关键的证据和观察结果：
化学机械耦合的构象模型
1974年，我将物理学中的弗兰克-康登原理推广为所谓的“慢过程与快过程原理”（PSFP）或广义弗兰克-康登原理（GFCP），并将其应用于氧化磷酸化（Ji, 1974, 1991, 2012）。图3展示了这一机制。据我所知，Ji (1974b) 中的图3是文献中第一个也是可能唯一的基于原理的化学机械耦合动态机制（与运动学不同）。
摒弃构象模型时的逻辑错误
鉴于构象模型和其他构象模型（例如2021a, b, 2025）解决了化学渗透理论中的问题，并且得到了本文中提出的多种证据的支持，如果生物学家仅支持化学渗透模型而摒弃构象模型和其他构象模型，这意味着什么？这样的做法可能涉及多种逻辑错误或谬误：
结论
氧化磷酸化的化学渗透模型和构象模型并非不可调和的竞争者，而是在不同解释层面上运作的框架。化学渗透理论描述了质子梯度和ATP合成酶的热力学特性，而构象模型则探讨了蛋白质构象能量传递的机制问题。尽管化学渗透理论取得了成功，但它仍然没有解释细胞如何产生质子动力这一关键问题。
未引用的参考文献
Alberts等人；Castellanos和Lanning, 2019；De Gruyer, 2025；Kelso, 2009；Meir等人, 2022；Nath等人, 1999；Nath和Villadsen, 2015；Rieger, 2014；Tupper和Tedeschi, 2016；Walker, 2013；Xu等人, 2016。
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致谢
感谢BPM（生物物理学与意义）讨论小组的成员以及Sunil Nath在过去几年中进行的富有启发性的讨论。同时，我也必须感谢ChatGPT为我提供了许多我之前不知道的在线信息。
