《Blood》：Highly discriminative globin gene activation by the non-canonical BAF chromatin remodeling complex
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本研究发现ncBAF复合物通过亚基BRD9和BAF60A选择性激活成人血红蛋白基因（HBB和HBD），敲除或抑制该复合物导致基因表达下调及红细胞分化加速，揭示BAF在基因特异性调控中的新机制。
阿比鲁普·巴吉（Abhirup Bagchi）|辛杜·比拉坎蒂（Sindhu Billakanti）|瓦内萨·谢胡（Vanessa Shehu）|凯瑟琳·M·法雷尔（Kathryn M. Farrell）|莎拉·A·科泰塔（Sarah A. Cottetta）|贝利·N·戈弗雷（Bailey N. Godfrey）|米凯拉·阿尔珀特（Micaela Alpert）|雅各布·弗洛雷斯-泽兰斯基（Jacob Flores-Zeranski）|克里斯塔·A·布迪尼奇（Krista A. Budinich）|耿壮壮（Zhuangzhuang Geng）|奥谢伊扎·阿卜杜勒马利克（Osheiza Abdulmalik）|贝琳达·M·贾丁（Belinda M. Giardine）|谢丽尔·A·凯勒（Cheryl A. Keller）|罗斯·C·哈迪森（Ross C. Hardison）|史俊伟（Junwei Shi）|尤金·坎德罗斯（Eugene Khandros）
费城儿童医院血液科，宾夕法尼亚州费城
摘要
胎儿期（HBG）向成人期（HBB 和 HBD）β-珠蛋白基因表达的转变调控机制，一直是临床相关发育转录调控研究的典范。针对这一转变的机制研究主要集中在HBG抑制因子上，而对潜在的HBG激活因子关注较少。我们发现，在成人型HUDEP2红细胞中，ATP依赖性的染色质重塑因子BRG1优先激活HBG基因以及次要的成人HBD基因。BRG1是三个BAF复合体的核心催化亚基，包括经典BAF、多溴化BAF和非经典BAF（ncBAF），这些复合体在不同的基因和细胞类型背景下调节染色质的可及性。为了解析介导红细胞中HBG和HBD选择性激活的具体BAF复合体构型，我们通过CRISPR技术针对各个亚基进行了靶向研究，并确定调控作用主要发生在ncBAF复合体上。当ncBAF复合体的BRD9和BAF60A亚基缺失时，HBG和HBD的转录水平下降，同时红细胞的分化过程和血红蛋白合成加速。在HUDEP2细胞和原代红细胞中急性药物诱导的BRD9缺失会选择性降低HBD和HBG的转录，表明BRD9对这些基因具有直接调控作用。总体而言，我们的发现表明，BAF复合体通过不同的亚基组合能够在多基因簇中调节选择性基因表达。这扩展了传统上将BAF视为通用共激活因子的观点，突显了其在基因特异性调控中的作用，并为治疗红细胞疾病中的β-样珠蛋白基因提供了潜在的调控靶点。
