综述：针对胶质母细胞瘤的工程化聚焦超声技术

《Brain Stimulation》：Engineering Focused Ultrasound for Glioblastoma

聚焦超声（FUS）通过调节热和机械效应，在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中展现多模态潜力，包括血脑屏障（BBB）打开、药物递送增强、辐射增敏及免疫微环境调控。临床研究显示FUS安全可行，17项试验探索BBB打开与药物递送（65%）、辐射增敏（18%）及声动力学治疗（12%）。未来需优化参数以协同免疫疗法和靶向纳米递送，突破GBM治疗瓶颈。

　　### 聚焦超声在胶质母细胞瘤治疗中的潜力与应用

聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）是一种迅速发展的非侵入性能量传递技术，它通过声波聚焦到特定的靶点，能够对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）进行精确调控。FUS在医学领域的应用不断扩展，尤其在治疗胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）方面展现出巨大的潜力。GBM是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其治疗难度极大，传统方法如手术切除、化疗和放疗虽然在一定程度上可以延长患者的生存期，但往往无法彻底根除肿瘤，且复发率极高。因此，寻找一种能够有效突破GBM治疗瓶颈的新方法显得尤为重要。

#### 聚焦超声技术的发展与应用

FUS技术的核心在于通过声波的聚焦作用，在不损伤周围正常组织的前提下对目标区域施加特定的物理效应。这种技术的实现依赖于超声波的相位控制和聚焦设计，使其能够精准地作用于深部组织，例如大脑。随着技术的不断进步，FUS的应用已经从最初的热消融扩展到包括机械效应、免疫调节、药物递送和分子重编程等多个方面。

早期的FUS研究主要集中在高强度连续波（High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU）的使用，这种技术通过高温效应直接破坏肿瘤细胞。然而，由于其可能引发周围组织的过度加热，因此在临床应用中受到一定限制。随着影像技术（如磁共振成像MRI）的引入，FUS的精准性和安全性得到了显著提升。MRI引导下的FUS不仅可以实现对肿瘤的精准定位，还能通过实时反馈机制优化治疗参数，从而减少对非靶向区域的损伤。

低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound, LIFU）则主要依赖于机械效应，如微泡介导的血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）开放和药物递送。LIFU能够通过机械振动促进细胞膜的渗透性，从而增强药物在肿瘤组织中的分布和作用效果。此外，LIFU还能够通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞行为，促进抗肿瘤免疫反应的激活。近年来，LIFU与免疫疗法的结合成为研究的热点，例如利用聚焦超声诱导肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）向促炎型转变，从而增强T细胞的浸润和杀伤能力。

在治疗策略上，FUS的应用也呈现出多样化的趋势。例如，FUS可以用于肿瘤细胞的释放（Sonobiopsy），这为肿瘤的非侵入性诊断和分子分析提供了新的可能性。此外，FUS还可以与纳米粒子等新型药物载体结合，实现更精准的药物递送。这种多模态的治疗方式不仅能够提高药物在肿瘤组织中的浓度，还能减少对健康组织的副作用。

#### FUS在GBM治疗中的具体应用

在GBM的治疗中，FUS的应用主要集中在以下几个方面：**血脑屏障开放**、**免疫调节**、**肿瘤细胞释放**、**药物递送**和**放疗增敏**。这些应用不仅能够直接针对肿瘤细胞，还能通过改变肿瘤微环境来增强整体的治疗效果。

**血脑屏障开放**是FUS在GBM治疗中最直接和广泛的应用之一。由于血脑屏障的存在，许多药物无法有效进入脑部肿瘤组织，这使得传统治疗手段的效果受到限制。FUS可以通过机械效应暂时打开血脑屏障，使药物更容易进入肿瘤区域。这种技术的使用不仅提高了药物的生物利用度，还为靶向治疗提供了新的可能。例如，使用微泡辅助的FUS可以显著增强药物的穿透力，同时减少对正常脑组织的损伤。

**免疫调节**是FUS在GBM治疗中的另一个重要方向。研究表明，FUS可以通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞状态，如TAMs的极化，来增强抗肿瘤免疫反应。在一些实验模型中，LIFU能够诱导TAMs向促炎型转变，从而促进T细胞的浸润和活化。这种免疫调节效应不仅有助于提高现有免疫疗法的效果，还可能为开发新的免疫治疗策略提供支持。

**肿瘤细胞释放**（Sonobiopsy）是一种新兴的应用方式，它利用FUS的机械效应将肿瘤细胞释放到循环系统中，从而实现对肿瘤分子特征的非侵入性分析。这种技术对于早期诊断和个性化治疗具有重要意义，因为它能够提供关于肿瘤分子状态的实时信息，有助于指导后续的治疗方案选择。

**药物递送**方面，FUS通过打开血脑屏障，使药物能够更有效地到达肿瘤部位。这种技术可以用于多种药物，包括化疗药物和靶向治疗药物。此外，FUS还可以与纳米粒子结合，实现更精准的药物释放。例如，使用温度敏感型脂质体或声响应型纳米粒子，可以在特定的超声参数下释放药物，从而提高治疗效果。

**放疗增敏**是FUS在GBM治疗中的另一项重要应用。通过FUS的热效应，可以增强放疗对肿瘤细胞的杀伤力。这种放疗增敏作用不仅提高了放疗的效果，还可能减少放疗剂量，从而降低对正常组织的损伤。

#### FUS在临床中的进展与挑战

尽管FUS在GBM治疗中展现出广阔的前景，但其在临床中的应用仍面临一些挑战。首先，**颅骨对超声波的散射效应**可能影响超声波的聚焦效果，因此需要个体化的参数调整和实时监测。其次，**肿瘤的异质性**可能导致不同的治疗反应，因此需要根据肿瘤的具体特征调整FUS参数，以实现最佳的治疗效果。此外，**长期安全性**仍然是FUS应用的重要考量因素，尽管目前的研究表明FUS在短期内是安全的，但长期使用的潜在风险仍需进一步研究。

目前，FUS在GBM治疗中的临床试验数量不断增加，显示出其作为潜在治疗手段的可行性。例如，从2018年开始，已有多个临床试验启动，其中一些已经进入二期和三期阶段。这些试验不仅验证了FUS的安全性和有效性，还为未来的临床应用提供了重要依据。

#### 未来发展方向

随着对FUS技术的深入研究，未来的发展方向将更加注重**多模态治疗策略**的开发。通过结合热、机械和声化学效应，FUS可以实现对肿瘤细胞、血管和免疫微环境的协同作用，从而提高治疗的整体效果。此外，**个体化治疗方案**的设计也是未来研究的重点之一。通过精确调整FUS参数，可以针对不同患者的肿瘤特征制定个性化的治疗策略，提高治疗的针对性和有效性。

在技术层面，FUS系统正在变得更加智能化和精准化。实时反馈机制的引入使得治疗过程中能够动态调整超声参数，从而优化治疗效果。同时，**新型纳米载体**的研发也为FUS的应用提供了更多可能性。例如，使用声响应型纳米粒子可以实现更精准的药物释放，减少对健康组织的损伤。

#### 结论

综上所述，聚焦超声作为一种非侵入性、精准可控的治疗手段，在胶质母细胞瘤的治疗中展现出巨大的潜力。其在血脑屏障开放、免疫调节、药物递送和放疗增敏等方面的应用，为克服GBM的治疗瓶颈提供了新的思路。尽管在临床应用中仍面临一些挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，FUS有望成为GBM治疗的重要组成部分。未来，FUS的多模态应用和个体化治疗方案将进一步推动其在临床中的广泛应用，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。