综述：唾液酸糖蛋白和唾液酸转移酶：囊胚形成的关键调节因子

《Cells & Development》：Sialoglycoproteins and sialyltransferases: Key regulators of blastocyst formation

唾酸在囊胚形成及母体-胚胎互作中发挥关键作用，涉及生物合成途径、细胞粘附信号传导及免疫耐受机制，并探讨了胚胎干细胞和囊胚模型的应用。

　　在胚胎发育的早期阶段，细胞表面的糖基化结构，尤其是以唾液酸（Sia）为主要终端的糖蛋白，发挥着至关重要的作用。这些唾液酸基团不仅参与细胞间的信号传递、粘附和接触，还在维持胚胎的多细胞结构和后续的分化过程中起着关键作用。随着受精的发生，胚胎进入快速分裂阶段，形成称为囊胚（blastula）或囊胚腔（blastocyst）的多细胞结构。在这一过程中，唾液酸的表达和修饰对胚胎的正常发育至关重要，特别是在内部发育的物种中，如哺乳动物，囊胚需要植入母体子宫内膜，这一过程依赖于母体免疫调节机制，而唾液酸化蛋白和酶则在其中扮演了重要角色。

在外部发育的物种中，如鱼类、两栖类和海胆，唾液酸的存在形式和作用机制有所不同。例如，海胆的囊胚外层富含唾液酸多聚体（PSA），这些多聚体不仅能够促进细胞间的粘附，还能通过吸收水分来增加囊胚的体积，从而形成一个保护性的结构。此外，外部发育物种的囊胚往往缺乏母体子宫内膜的直接接触，因此它们的发育过程可能更多依赖于自身的细胞相互作用和信号传导机制。然而，尽管已有研究揭示了唾液酸在外部发育囊胚中的重要性，其具体作用仍需进一步探索。

在哺乳动物中，囊胚的形成和植入过程涉及一系列复杂的分子机制。囊胚腔的形成是胚胎发育的关键步骤之一，它不仅为胚胎提供了内部空间，还影响了后续的分化和组织形成。唾液酸化蛋白如sLe^x和sLe^a在这一过程中起着重要作用，它们通过与母体细胞表面的Siglec受体相互作用，帮助胚胎识别和附着于子宫内膜。此外，一些唾液酸化蛋白如CD44和PECAM1/CD31在囊胚阶段的细胞粘附和信号传递中发挥关键作用，这些蛋白的唾液酸化状态可能影响胚胎的植入能力。研究发现，某些唾液酸合成酶的缺失会导致胚胎存活率下降，表明唾液酸在胚胎发育中的重要性。然而，这些酶的具体功能及其在外部发育囊胚中的作用仍需深入研究。

唾液酸的多样性是其功能多样性的基础。不同物种的唾液酸结构、修饰方式和分布模式存在显著差异。例如，人类和单孔类动物（如鸭嘴兽）缺乏Neu5Gc（5-氨基乙酰神经氨酸），而某些低等脊椎动物如鱼类和两栖类则富含这种唾液酸。此外，唾液酸可能通过不同的化学修饰，如O-乙酰化，来调节其在细胞表面的分布和功能。这种修饰不仅影响唾液酸的生物活性，还可能影响其与免疫细胞的相互作用，从而调节母体对胚胎的免疫反应。

在哺乳动物中，唾液酸化蛋白和酶的表达和调控对胚胎植入和胎盘形成具有深远影响。例如，研究发现，ST3Gal3和B4Galnt2等唾液酸化酶的表达水平与胚胎植入能力密切相关。在这些酶的缺失或表达异常的情况下，胚胎可能无法成功植入母体子宫内膜，从而导致发育失败。此外，唾液酸化蛋白如Glycodelin-A在胎盘中的作用也引起了广泛关注。这种蛋白通过与母体免疫细胞的Siglec受体相互作用，调节T细胞的凋亡和免疫反应，从而维持母体对胚胎的免疫耐受。唾液酸化程度的改变可能会影响其免疫调节功能，进而影响胚胎的正常发育。

在细胞分化和组织形成过程中，唾液酸的表达和修饰也发挥着重要作用。例如，胚胎干细胞（ESC）的唾液酸化状态与其多能性密切相关。研究表明，ST6Gal1的表达可以维持ESC的多能性，而其缺失可能导致细胞分化和功能丧失。此外，一些唾液酸化蛋白如E-cadherin和Integrin β4在细胞粘附和迁移中起着关键作用，它们的唾液酸化状态可能影响细胞间的相互作用和组织的形成。在研究中，还发现某些唾液酸化蛋白在细胞极性形成和腔体生成过程中具有重要作用，例如通过调节细胞表面的电荷分布来促进腔体的形成。

唾液酸的生物合成和修饰过程涉及多个细胞器和酶的协同作用。从葡萄糖代谢开始，唾液酸的合成需要经过多个步骤，包括细胞质中的UDP-GlcNAc转化为ManNAc-6-P，随后与磷酸烯醇丙酮酸（PEP）结合形成Neu5Ac-9-P，再经过脱磷酸化生成Neu5Ac。这一过程在细胞核中由CMAS酶催化，生成CMP-唾液酸，然后通过高尔基体中的唾液酸转移酶（如ST6Gal、ST3Gal等）将唾液酸添加到糖蛋白上。在某些情况下，如在小鼠胚胎中，唾液酸的修饰还可能影响细胞的迁移和分化，例如通过调节细胞表面的信号分子如PECAM1和TNFR1的活性。

近年来，研究者们开发了多种模型来更深入地研究唾液酸在胚胎发育中的作用，包括囊胚样结构（blastoids）和子宫类器官（endometrial organoids）。这些模型能够模拟胚胎的早期发育过程，帮助研究人员探索唾液酸在不同发育阶段的具体功能。例如，通过利用胚胎干细胞，研究者可以观察到唾液酸化蛋白在囊胚腔形成和胎盘发育中的作用，以及它们如何影响胚胎的植入和母体免疫耐受。此外，这些模型还能够揭示唾液酸在不同物种间的进化差异，为理解其在胚胎发育中的普遍性和特异性提供新的视角。

唾液酸化蛋白和酶在胚胎发育中的功能不仅限于细胞粘附和信号传导，还可能涉及免疫调节和细胞极性形成。例如，在某些情况下，唾液酸化可能通过抑制母体免疫细胞的活性来促进胚胎的植入，而其他情况下，唾液酸化可能通过促进细胞间的相互作用来维持胚胎的结构完整性。这些功能的实现依赖于唾液酸的特定结构和修饰方式，而这些结构和修饰的调控机制仍然是当前研究的重点之一。

综上所述，唾液酸在胚胎发育的早期阶段扮演着多重角色，不仅影响细胞的相互作用和信号传导，还在维持胚胎的多能性和促进其植入母体子宫内膜的过程中发挥关键作用。尽管已有大量研究揭示了唾液酸在内部发育物种中的重要性，但其在外部发育物种中的具体功能仍需进一步探索。随着研究的深入和技术的发展，如囊胚样结构和子宫类器官的建立，未来有望更全面地理解唾液酸在胚胎发育中的作用及其在不同物种间的差异。这不仅有助于揭示胚胎发育的基本机制，还可能为解决与胚胎发育相关的疾病和不孕问题提供新的思路和方法。