《Chemico-Biological Interactions》：Polystyrene nanoparticles promote endometrial cancer progression via downregulation of
UGT1A genes
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聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）通过溶酶体定位增强子宫内膜癌细胞迁移能力，并下调UGT1A1/10基因导致类固醇激素代谢紊乱，加速小鼠体内EC肿瘤生长。研究首次揭示PS-NPs影响子宫内膜癌进展的分子机制，为环境毒理学与妇科肿瘤学交叉研究提供新视角。
张丽萍|李月英|蔡晓楠|侯桂林|肖涵|杜娟
武汉儿童医院（武汉妇幼保健医院）妇产科，华中科技大学同济医学院，中国湖北省武汉市430016
摘要
聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）在环境中的广泛存在及其潜在的健康风险日益引起关注。同时，近年来子宫内膜癌（EC）的死亡率显著增加。然而，PS-NPs对EC进展的影响仍知之甚少。本研究探讨了PS-NPs对EC细胞系和体内模型的具体生物学效应。我们的研究发现，PS-NPs在EC细胞中定位于溶酶体内，并显著增强了其在体外的迁移能力。进一步利用Balb/C裸鼠模型进行的体内实验表明，暴露于PS-NPs会加速EC肿瘤的生长。对暴露于PS-NPs的肿瘤组织进行转录组分析发现，类固醇激素生物合成途径等通路发生显著变化，同时UGT1A家族基因表达普遍下调。机制上，靶向敲低EC细胞中的UGT1A1和UGT1A10显著加速了恶性进展，而过度表达这些基因则部分缓解了PS-NPs暴露引起的恶性表型。总体而言，我们的研究表明，PS-NPs通过下调UGT1A基因（尤其是UGT1A1和UGT1A10）并破坏类固醇激素途径的稳态来促进EC进展。这项研究不仅为环境毒理学与妇科肿瘤学的跨学科研究提供了新的视角，还为理解EC的发病机制、制定预防和治疗策略以及评估纳米颗粒的安全性提供了重要的科学见解。
引言
自20世纪50年代以来，由于塑料具有诸多优点，其使用日益普及[1]。然而，不当处理导致塑料在环境中大量积累[2]，这些塑料逐渐分解为微塑料（MPs，直径：1000 nm–5 μm）[3]和纳米塑料（NPs，直径：1 nm–1000 nm）[4]。NPs既可能作为商业产品的初级颗粒产生，也可能通过塑料降解产生[5]。它们遍布生态系统——水、空气、土壤——最终进入生物圈[6]，并在人体组织（如肺、胎盘、肠道和肝脏）中被检测到[7]，这凸显了其潜在的暴露途径。人类主要通过摄入、吸入和皮肤接触吸收NPs[8]，随后NPs可能进入血液并在全身分布，包括生殖系统[9]。NPs在生物医学应用（如药物递送和成像）中的有意使用进一步增加了暴露风险。
在人类血液和胎盘中检测到NPs[11,12]，表明它们也可能存在于子宫中，尽管缺乏直接证据。先前的研究表明NPs具有生殖毒性，例如PS-MPs可引起小鼠卵巢炎症、雌激素效应、纤维化和细胞凋亡，降低卵巢储备[13,14]。PS-NPs还与滋养层功能受损和流产有关[15,16]。尽管这些发现强调了NPs的生殖危害，但其对子宫内膜的影响尚未得到研究。更令人担忧的是，NPs可能具有致癌风险。它们能够引起DNA损伤和基因毒性[9]，提示其在癌症发展中的作用。例如，在卵巢癌小鼠模型中，PS-NPs被发现可增加肿瘤体积和重量，并增强肿瘤细胞的迁移能力，尽管其背后的分子机制尚不清楚[17]。聚丙烯微塑料可上调乳腺癌细胞中与转移相关的基因表达；然而，该研究未探讨微塑料对乳腺癌肿瘤的体内效应[18]。此外，NPs还被证明可在结肠癌小鼠模型中促进肿瘤微环境的形成[19]。总之，尽管现有研究表明NPs可以影响激素相关肿瘤的进展，但它们在体内和体外环境中的综合效应以及更深层次的分子机制尚未得到系统阐明。
值得注意的是，很少有研究探讨NPs对子宫内膜的可能影响，而子宫内膜是生殖系统的重要组成部分，也是激素反应的敏感靶器官。鉴于子宫内膜癌（EC）的发病率和死亡率在全球范围内上升，且它是女性癌症死亡的第六大原因[20,21]，这一研究空白尤其令人担忧。雌激素是子宫内膜细胞增殖的关键刺激因子，长期过量暴露会导致子宫内膜增生并显著增加癌症风险[22]。风险因素包括肥胖、衰老、生殖史变化和环境污染[23]。肥胖通过引起雌激素失衡促进EC的发展和进展[24]。在环境污染物中，PM2.5、溴化阻燃剂（如TBBPA）和重金属与EC风险相关[25],[26],[27]。鉴于NPs也是能够破坏内分泌激素平衡的环境污染物[28,29]，我们假设NPs可能是EC的一个潜在但未充分研究的危险因素。
为了验证这一假设并填补关于NPs对子宫内膜癌进展影响的现有研究空白，本研究旨在系统探讨NPs在体内和体外对EC的作用和机制。这些发现不仅有望推动毒理学与妇科肿瘤学的跨学科发展，还为EC的治疗和管理提供新的见解，并为NPs的使用提供安全指南。
部分内容摘录
聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）和表面形态
PS-NPs（直径100 nm，浓度5% w/v，目录编号DS100）和红色荧光PS-NPs（PS-NPs-RF，直径100 nm，浓度1% w/v，目录编号RF100C）由中国上海Hugebio科技有限公司提供。通过扫描电子显微镜（SEM）观察了PS-NPs的表面形态和分散状态。将微量PS-NPs放置在导电胶上并直接粘附，然后使用Quorum SC7620溅射镀膜机喷涂金，喷涂电流设置为10 mA。
PS-NPs对EC细胞系的细胞毒性
在进行细胞和小鼠暴露实验之前，评估了PS-NPs的生物安全性并研究了它们与细胞的潜在相互作用。讨论
由于NPs的广泛分布和微小尺寸，人们在日常生活中几乎无法避免接触它们。此外，许多研究证实了NPs存在于人体组织中。因此，研究NPs的健康影响已成为一个重要的研究焦点。虽然人们对其在肿瘤发展中的潜在作用表示担忧，但关于NPs对EC的影响及其潜在机制的研究仍然较少。
在这项研究中，我们关注NPs是因为它们相对较小的尺寸
结论
总之，PS-NPs在EC细胞中定位于溶酶体内，在体外增强细胞迁移能力，并在体内促进肿瘤生长。转录组分析显示，PS-NPs破坏了类固醇激素代谢途径，并显著下调了UGT1A基因的表达。针对UGT1A1和UGT1A10的敲低实验表明，减少这些基因的表达促进了恶性进展。相反，过度表达UGT1A1或UGT1A10部分逆转了PS-NPs引起的恶性效应。
CRediT作者贡献声明
张丽萍：研究、数据分析、概念构思。李月英：数据可视化、数据管理。蔡晓楠：项目管理、方法学。侯桂林：软件使用、资源获取。肖涵：监督。杜娟：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资金申请。
资助
本工作得到了武汉自然科学基金（资助编号：2024020801020403）、国家自然科学基金（资助编号：32100481）、湖北省自然科学基金（资助编号：2021CFB186）以及武汉人才计划、优秀青年人才项目（2021年）（J.D.）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
